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编译：陈康 摘要 2型糖尿病(T2DM)是当代最严重的健康危机之一，预计到2045年，其在全球的患病率将增加> 50%。目前，不同地区批准了10类药物用于治疗T2DM病。为T2DM开发的药物必须显示出血糖参数和心血管安全性的有意义的降低。越来越多采用现代T2DM治疗的心血管结局试验的结果显示，动脉粥样硬化性心血管疾病、充血性心力衰竭和慢性肾病的风险降低。因此，指南趋于循证以及以患者为中心，侧重于实现个体化血糖目标，同时优化安全性、非血糖获益和并发症预防。针对T2DM正在开发的新治疗方法的门槛已经提高，这些药物有望实现上述目标，甚至可能同时治疗并发症或合并症。事实上，T2DM的制药渠道很多。增加胰岛素敏感性、刺激胰岛素分泌或肠促胰岛素轴或抑制肝葡萄糖产生的药物在7000多项采用新作用机制的全球试验中表现活跃，共同目标是T2DM真正实现个体化治疗。 要点
介绍 糖尿病的正式诊断标准由国家糖尿病数据组于1979年(Diabetes 28, 1039–1057 (1979))和世界卫生组织于1980年(World Health Organization. Report of the ExpertCommittee on Diabete，1980)首次提出。随着时间的推移，血糖诊断阈值不断扩展和完善，目前仍保留在诊断标准中，这是基于其对微血管疾病(尤其是视网膜病变)的预测价值。此外，具有里程碑意义的试验已令人信服地证明，在1型糖尿病和2型糖尿病(T2DM)中，微血管疾病的发病率随着血糖水平的降低而降低（NEJM. 329, 977–986(1993)；Lancet 352, 837–853 (1998)；NEJM. 358, 2545–2559 (2008)；NEJM. 360, 129–139 (2009)；NEJM. 358, 2560–2572 (2008)）。总之，糖尿病在很大程度上被认为是一种血糖浓度升高的疾病。HbA1c的降低仍然是治疗的重点（DC 43 (Suppl. 1),S66–S76 (2020)），也是FDA批准降低血浆葡萄糖浓度的药物时使用的基准。 然而，关于如何安全地降低T2DM患者的葡萄糖血浆浓度，争论不断，医务人员常常会顾虑低血糖和体重增加的可能性，尤其是对心血管安全性的担忧（DC 43 (Suppl. 1), S66–S76 (2020)；Endocr. Pract. 25, 69–100 (2019)）。后一点来自对T2DM患者进行的干预性随机对照试验，此类试验反复显示未能通过降低血浆葡萄糖水平来降低心血管风险（Lancet 352, 837–853 (1998)；NEJM.358, 2545–2559 (2008)；NEJM. 360, 129–139 (2009)；NEJM. 358, 2560–2572 (2008)），同时推测噻唑烷二酮类等某些药物可能实际上会增加心血管风险（NEJM. 356, 2457–2471 (2007)）。由于这些问题，2008年，FDA要求对所有获批用于降低T2DM患者血糖水平的新药进行心血管安全性研究。从这些较新药物的心血管结局试验中获得的知识极大地拓展对T2DM以及可以为患者做些什么的理解。具体而言，胰高血糖素样肽1 (GLP1)受体激动剂和钠-葡萄糖共转运体2 (SGLT2)抑制剂发挥理想的“靶外”非血糖效应(例如，降低体重和血压)，具有改善的安全性特征(例如，与胰岛素和磺脲类药物相比，无低血糖)，降低动脉粥样硬化性心血管疾病和心力衰竭住院的风险，并减缓糖尿病肾病的进展（Lancet 394, 121–130 (2019)；Lancet392, 1519–1529 (2018)；NEJM. 375, 1834–1844 (2016)；NEJM. 375, 311–322 (2016)；NEJM. 377, 644–657 (2017)；NEJM. 380, 347–357 (2019)；NEJM. 373, 2117–2128 (2015)）。这些有益作用都是除了能够降低血浆葡萄糖浓度之外的作用。有趣的是，SGLT2抑制剂还可以减少没有T2DM的心力衰竭患者的住院人数（NEJM. 381, 1995–2008 (2019)；NEJM.383, 1413–1424 (2020)）。这一发现表明，心血管益处是由一种独立于降糖作用的机制提供的。 当个体化诊疗和精准医学成为追逐目标，T2DM指南现在主要关注于达到个体化的血糖目标，同时优化安全性、非血糖获益，并预防有特定并发症风险的个体患者的微血管和大血管并发症（DC 41, 2669–2701 (2018).）。开发中的新疗法不仅需要显示血糖参数有意义的降低，还需要附加值以满足上面这些增加的标准。此外，为提高与当前使用治疗药物和方法的竞争力，新药必须以额外的属性来区分自己，例如有助于体重减轻，没有增加的低血糖风险，或利用可能减少使用频率的改进的药物递送系统和给药途径。本文综合列出目前正在开发的T2DM新药物和治疗方法，并初步讨论各种方法改善患者治疗的潜力。 快速链接： 回顾标准 使用条件或疾病术语“2型糖尿病”检索NIH临床试验数据库（2019.12-2020.03），在全球范围内产生了7，484个注册试验，对这些试验进行了单独检查。采用了以下三项排除标准。
文献侧重于确定T2DM可能新药，这些新药正在T2DM中进行或已完成部分临床试验，主要结果是HbA1c水平降低，特别是为了满足监管机构的批准。 确定新作用机制 应用上述标准， T2DM确定43种具有高度新颖作用机制的化合物。总体而言，其降糖机制可分为糖尿病的四个主要生理效应途径：
图1:刺激胰岛素分泌的药物。 表1直接刺激β细胞的药物 图2: 降低肝脏葡萄糖产生或增加肝脏葡萄糖摄取的药物。 表2 利用肠促胰岛素轴的药物 表3 调节肝脏葡萄糖代谢的药物 图3:改善胰岛素敏感性的药物。 表4 改善胰岛素敏感性的药物 开发中的新型药物 2021年是胰岛素发现100周年，胰岛素是糖尿病的第一种药物治疗。在这100年里，美国FDA批准了10种不同类别的药物用于治疗T2DM，其中大多数是在过去20年中批准的（DC 42, S90–S102(2019)）。尽管T2DM患者的治疗方案激增，但T2DM的新疗法渠道仍然强劲且相当丰富。开发每种新疗法的企业都努力使他们的疗法新颖、卓越，优于或补充现有疗法。新疗法的目标是帮助患者达到个体化的血糖目标，同时为有特定并发症风险的个体患者优化安全性、非血糖效益和并发症预防。 直接靶向β细胞的药物 胰岛素缺乏是T2DM的一个显著特征。绝对胰岛素缺乏发生在胰腺不再产生胰岛素时，而相对胰岛素缺乏发生在胰腺产生胰岛素不足时，通常在胰岛素抵抗的情况下。据研究，在与T2DM的> 400种遗传关联中，大多数支配β细胞功能（Nat. Genet. 50,1505–1513 (2018)）。基因发现为疾病病理生理学提供了新的机制见解，包括直接从β细胞刺激胰岛素分泌的新途径(表1；图1)。 葡萄糖激酶激活剂 GKA是一种直接针对β细胞的新型治疗方法，目前至少有11种药物正在开发中(III期一种，II期四种，I期临床试验六种)(表1)。葡萄糖激酶可促进葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸，充当身体的“葡萄糖传感器”，将葡萄糖的血浆浓度维持在窄范围(4-6nM)内（Soc. Trans. 33,306–310 (2005)）。葡萄糖激酶的作用仅限于对葡萄糖敏感和对葡萄糖有反应的组织，如肝脏和胰腺。因此，正在开发的GKA被设计为同时靶向肝脏和胰腺(双重)或更为特异，仅靶向一个组织(选择性)（Nat. Rev. DrugDiscov. 8, 399–416 (2009)）。肝脏中的葡萄糖激酶激活刺激肝脏葡萄糖摄取并抑制肝脏糖原分解(图2)，而胰β细胞中的葡萄糖激酶激活刺激胰岛素分泌（Front. Physiol. 10, 148 (2019)）。双重GKA可通过其酶动力学进一步细分，这可使其或多或少地有效刺激胰岛素分泌，从而强调分子的可定制性。历史上，GKAs并未在发育中茁壮成长，受限于其缺乏持久性、诱发低血糖的风险、肝毒性以及导致三甘油酯血浆浓度升高的能力（JCEM. 95, 5028–5036 (2010)；DOM.18, 191–195 (2016)；DC 34, 2560–2566 (2011)；DOM. 15, 750–759 (2013)）。然而，通过仔细的患者选择，安全性问题是可以避免的（DOM. 20, 2113–2120(2018)）并且也许肝选择性GKA可以避免低血糖风险的增加；然而，需要明确证明肝脏的安全性（DOM. 17, 751–759 (2015)）。 G蛋白偶联受体40 GPCR40（ G蛋白偶联受体40，又称游离脂肪酸受体1；FFAR1)激动剂作为一种直接刺激β细胞的新机制引起了人们的极大兴趣。GPCR40的激动剂在β细胞中作用，诱导游离脂肪酸(FFA)刺激的胰岛素分泌（Clin. Transl Sci.10, 404–411 (2017)），两种药物已进入II期试验。这些化合物充当GPCR40的协同变构调节剂，依赖于充足的游离脂肪酸循环水平来增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌（PLoS ONE 8, e76280 (2013)）。在IIa期临床试验中，开发中的一种先前的GPCR40激动剂化合物(fasiglifam，也称为TAK 875)显示出降糖特性；然而，在III期试验中相当大的肝毒性导致其开发计划的终止（DC 41, 2603–2609(2018)）。因此，由于尚不清楚这些新分子与fasiglifam有何不同，因此对安全性的持续警惕将主导其后继分子的开发。 潜在肝毒性 与直接刺激β细胞分泌胰岛素的药物相关的肝毒性值得考虑。值得注意的是，葡萄糖激酶和GPCR40均在肝脏和β细胞中表达。在人类中，导致肝葡萄糖激酶过表达的天然突变与从头脂肪生成增加和随后的肝脂肪变性有关（JCEM. 96, E1126–E1130 (2011)）。此外，葡萄糖激酶调节蛋白中天然存在的多态性与人类甘油三酯、游离脂肪酸和极低密度脂蛋白胆固醇的血浆水平升高有关（Hum. Mol. Genet. 18, 4081–4088 (2009)；Horm. Metab. Res. 42, 502–506 (2010)；Diabetologia 51, 70–75 (2008)）。相比之下，动物模型研究表明，GPCR40激动剂引起的肝毒性似乎是通过破坏胆汁酸稳态介导的（Drug Metab. Dispos.43, 1751–1759 (2015)；Toxicol. Sci. 157, 50–61(2017)）。将GKA和GPCR40激动剂的肝毒性数据结合起来看，很明显，使用对肝脏也有作用的药物直接刺激β细胞分泌胰岛素可能会导致脂质代谢途径出现不良变化。 利用肠促胰岛素轴的药物 β细胞的间接刺激可通过影响肠促胰岛素轴的药物实现(表2；图2)。根据定义，肠促胰岛素激素(例如，GLP1和GIP)是胃肠道中的肠内分泌细胞因口服摄入营养物质而分泌的激素。这些激素通过介导胃排空延迟、增加胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌来降低葡萄糖的血浆浓度。值得注意的是，作用于肠促胰岛素轴的药物的降糖能力被肠促胰岛素诱导体重减轻的能力进一步放大（Cell Metab. 17, 819–837 (2013)）。 双作用或三作用肠促胰岛素模拟物 重要的是，与GKA和GPCR40激动剂不同，肠促胰岛素模拟物引起的胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的；即，必须升高或升高葡萄糖的血浆浓度以刺激胰岛素分泌。在过去的15年里，GLP1受体激动剂被用于T2DM诊治，以降低血糖和体重的血浆浓度（Obes. Rev. 20, 805–815 (2019)），并从2016年起用于预防心血管疾病（NEJM. 375, 1834–1844 (2016)；NEJM.375, 311–322 (2016)）。肠促胰岛素轴的扩大应用包括开发同时作为GLP1受体激动剂和GIP受体激动剂和/或胰高血糖素受体激动剂的分子。这类双重或三重激动剂药物旨在为T2DM患者实现比单一激动剂更好的降糖疗效、更大的体重减轻以及更好的心血管保护。 除在治疗T2DM中的作用外，双作用或三作用激动剂还有可能在T2DM患者或非病患者中获得肥胖、睡眠呼吸暂停、肾功能不全、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎的独立适应症。目前，临床试验药物包括III期的1种双作用GLP 1-GIP受体激动剂（Lancet 392, 2180–2193 (2018)）、II期的2种双作用GLP 1-胰高血糖素受体激动剂（Lancet 391,2607–2618 (2018)；DOM. 21, 120–128 (2019)）、I期试验的2种三作用GLP 1-GIP-胰高血糖素受体激动剂(表2)。将这些双作用或三作用肽组合的临床依据主要是为了增强体重减轻效果，因为观察到的HbA1c降低不太可能远远大于Semaglutide(司美格鲁肽，已批准)或TIR zepatide(III期)等化合物分别达到的1.5%甚至2%。此外，正在使用GPCR119的类似物测试GLP1和GIP的刺激而不是补充；一种药物处于I期试验，另一种药物处于II期（BMJ Open Diabetes Res. Care 5, e000424 (2017)；Adv. Ther. 35, 367–381 (2018)）。 胰高血糖素刺激肝脏葡萄糖生成的既定能力使其成为T2DM治疗的一种违反直觉的选择。整合GLP1和胰高血糖素药理学的基本原理依赖于GLP1抑制胰高血糖素高血糖效应的作用，同时增加中枢介导的减食欲作用，与胰高血糖素的脂肪分解和产热能力协同作用，以显著降低体重（Cell Metab. 24, 51–62 (2016)）。 胃泌酸调节素（oxyntomodulin，OMX）类似物 与GLP1和胰高血糖素一样，胃泌酸调节素（oxyntomodulin，OMX）是由胰高血糖素前体的翻译后修饰产生的肽产物。胃泌酸调节素（oxyntomodulin，OMX）由小肠的肠内分泌细胞响应于营养摄取而分泌，并且已在体外显示为天然嵌合体，结合并激活GLP1和胰高血糖素受体（Diabetes 67,1105–1112 (2018)）。GLP1和胰高血糖素受体的双重刺激目前正在T2DM使用一种类似的胃泌酸调节素（oxyntomodulin，OMX）(II期试验中的一种药物)进行试验（Diabetes 67,1105–1112 (2018)）。与双重作用的GLP1胰高血糖素受体激动剂相似，胃泌酸调节素（oxyntomodulin，OMX）发挥其葡萄糖调节作用，与体重显著减轻无关，但除此之外还有此作用（Diabetes 67, 1105–1112 (2018)）。 肠促胰岛素轴的治疗潜力 无论是通过新的双重或三重激动剂治疗，还是通过已建立的GLP1受体激动剂，肠促胰岛素轴的应用对于T2DM及其常见合并症的治疗都具有特殊的前景。如前所述，间接的葡萄糖依赖性胰岛素分泌刺激可避免GKA和GPCR40激动剂出现的低血糖和脂质代谢紊乱。相比之下，肠促胰岛素轴的扩大使用不仅用于治疗T2DM，还用于治疗NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎（DC 43, 1352–1355(2020)；DOM. 22, 1328–1338 (2020)）。毫无疑问，使用这些新疗法观察到的显著体重减轻是其代谢益处的主要原因，也可能延伸至非代谢益处(例如，改善睡眠呼吸暂停和活动能力)。此外，为治疗目的扩大使用肠促胰岛素轴为人类健康和疾病中饮食、肠内分泌细胞和微生物群之间的复杂相互作用提供了独特的见解（NRE. 15, 226–237 (2019)）。总之，从肠促胰岛素轴获得的知识和治疗潜力是巨大的。 靶向肝脏代谢的药物 使用针对肝脏葡萄糖代谢的治疗剂，可降低血浆葡萄糖水平。这些药物可直接靶向肝脏，通过调节肝细胞中胰高血糖素的作用以减少肝脏葡萄糖的产生，或通过激活葡萄糖激酶以增加肝细胞对葡萄糖的摄取。或者，这些药物可以减少胰岛的胰高血糖素分泌，从而间接减少肝脏葡萄糖的产生(表3；图2)。 拮抗胰高血糖素作用 无论是内源性还是外源性，胰高血糖素都会诱导肝糖原分解，从而导致葡萄糖血浆浓度快速升高。因此，可以想象阻断胰高血糖素的作用可能会改善血糖控制。作为单一药物，必须拮抗胰高血糖素在T2DM患者中的作用，以免加重高血糖。事实上，正在以多种方式实施这一战略；例如，作为直接胰高血糖素受体拮抗剂的两种药物目前处于II期试验中（DOM. 19, 24–32(2017)）。此外，通过创造胰高血糖素受体的反义寡核苷酸抑制剂(一种药物在II期试验中)，RNA干扰基因治疗已用于此目的（DC 42, 585–593 (2019)）。反义RNA的使用通过阻断编码胰高血糖素受体的基因的转录来拮抗胰高血糖素的作用。 间接靶向胰高血糖素肝脏作用的另一种策略包括使用DACRA(一种药物在I期试验中，另一种在II期试验中)(表3)。DACRAs的基本原理源于利用降钙素的作用刺激β细胞上的胰淀素受体，从而导致胰淀素和胰岛素的共同分泌。胰淀素本身通过延迟胃排空（Diabetologia 40, 82–88 (1997)）以及通过抑制餐后胰高血糖素分泌（DC 26, 1–8 (2003)）来降低血糖浓度。尽管该组中的每种药物在降低人类葡萄糖水平方面都显示出前景，但其抑制肝葡萄糖产生的具体作用本身是假定的，尚未得到明确证明。 安全问题 需要注意的是，在使用反义寡核苷酸抑制剂的临床试验中以及在胰高血糖素受体的直接拮抗作用之后，均报告了肝脂肪变性和肝损伤血液生物标志物(转氨酶)的增加（DOM. 19, 1521–1528(2017)；DOM. 17, 414–422 (2015)）。出于这些安全性考虑，已放弃了一些正在开发的化合物(例如Bay 27-9955、MK-0893、MK-3577和LY-24090215)。最值得注意的是，无论是通过胰高血糖素拮抗作用、GKA还是GPCR40激动剂对肝糖原分解的抑制，都会增加肝脏从头脂肪生成。这种反应的生理性质是可以预测的，但也是可以避免的，例如，通过开发避开肝脏的组织选择性药物。到目前为止，开发中的胰高血糖素受体拮抗剂不是组织选择性的，但可以设计成这样。经证实的DACRAs安全性将加强这一假设，特别是在未观察到低血糖或肝毒性的情况下。开发部分和/或组织选择性胰高血糖素受体拮抗剂可能是一个值得追求的目标。 改善胰岛素敏感性的药物 也许T2DM对新疗法的最大需求属于胰岛素增敏领域，制药行业致力于满足这一需求。不幸的是，到目前为止，这些方法中的大多数似乎并不特别有希望降低T2DM患者的葡萄糖水平(表4；图3)。 靶向FGF21 FGF21(一种激活NAD依赖性蛋白脱乙酰酶sirtuin 1的肝因子)受到很多关注(目前有三种药物处于I期试验中)(表4)。FGF21被认为是一种胰岛素增敏剂，因为能够减轻FFA诱导的胰岛素抵抗（Biomed. Rep. 6,495–502 (2017)）。总之，研究显示FGF21是脂肪酸氧化的刺激因子，尤其是在肝脏中，可增加酮体的产生并抑制脂肪生成（Annu. Rev. Physiol. 78, 223–241 (2016)；Endocr. Rev. 38, 468–488 (2017)）。尽管有报告称患有T2DM（Endocr. Res. 36,142–148 (2011)）、NAFLD（Curr. Opin. Clin.Nutr. Metab. Care 14, 354–359 (2011)）或肥胖症的患者循环中的FGF21水平高于未患有这些疾病的患者，但接受FGF21类似物治疗的患者体重有所减轻（Front. Physiol. 10,419 (2019)）。然而，一项针对接受FGF21类似物治疗的T2DM患者的概念验证研究观察到血脂血浆水平下降，但葡萄糖血浆浓度未下降（Cell Metab. 18, 333–340 (2013)）。 DGAT1和MTP抑制剂 一种DGAT1抑制剂目前正在进行I期试验，一种MTP抑制剂正在进行II期试验。开发这些药物的基本原理在于假设改变脂质代谢将有利地影响葡萄糖代谢。然而，临床前研究尚未表明这种情况是病例（Diabetes 52, 1073–1080 (2003)；J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 35, 227–234(2020)），并且可能有理由怀疑这些药物的降糖能力最终将不会得到证明。例如，对DGAT1的抑制可能确实会减少三酰甘油(又名甘油三酯)的组织累积；然而，这样做是以增加二酰基甘油的组织累积为代价的，二酰基甘油是比三酰基甘油更具炎症性的胰岛素去敏化脂质（Diabetologia 55, 1140–1150 (2012)；JCI Insight 3, e96805 (2018)）。此外，MTP在肝脏和肠道中发挥作用，防止甘油三酯转移到其他含apo-B的脂蛋白中，从而减少餐后高甘油三酯血症（Lancet 381, 40–46 (2013)；JAMAIntern. Med. 174, 443–447 (2014)）。然而，甘油三酯血浆水平降低与胰岛素增敏和/或人血浆葡萄糖水平降低之间缺乏联系（Metabolism 60, 1107–1114 (2011)）。 靶向生长激素受体 关于GH对葡萄糖代谢的不良影响是否可以通过其合成代谢作用以及其刺激肝脏中胰岛素样生长因子1产生的能力来抵消，存在一些猜测。胃衍生肽ghrelin是GH释放激素受体的内源性配体。可以直接使用GH-胃饥饿素（Ghrelin）受体共激动剂 (II期试验中的一种药物)（PLoS ONE 12,e0179538 (2017)）或间接使用纯胃饥饿素（Ghrelin）模拟物(I期试验中的一种药物)（DOM. 18, 868–874 (2016)）实现GH受体激动(表4)。由于生长激素(GH)通过胃饥饿素（Ghrelin）(ghrelin)增强生长激素(GH)的机制无法诱导体重减轻（Ann. Intern. Med.149, 601–611 (2008)；JCEM. 86, 4547–4551 (2001)）以及葡萄糖刺激的胰岛素分泌减弱(Diabetes 59, 2145–2151 (2010))，因此GH作为T2DM的一种治疗方法在研发过程中不太可能有所突破。 使用更直接的方法，如II-B型激活素受体调节(II期试验中的一种药物)，可能更好地发挥GH的合成代谢作用。II-B型激活素受体的阻断会抑制负调控骨骼肌生长的天然配体的作用，从而保持甚至扩大瘦体重(J. CachexiaSarcopenia Muscle 8, 727–734 (2017).)。Bimagrumab是一种抑制激活素II型受体的单克隆抗体，于2021年在T2DM成人患者中显示可增加瘦体重、减少脂肪量和改善HbA1c(JAMA Netw. Open 4, e2033457 (2021))。尽管确切的作用机制在很大程度上仍不清楚，但很明显，bimagrumab的合成代谢作用不同于GH，对葡萄糖代谢有有利影响。 针对炎症的策略 胰岛素抵抗被广泛认为是一种促炎状态，但尚不清楚是否存在单向致病途径，或者胰岛素抵抗和炎症是否简单相关。针对炎症的方法因其对糖尿病相关并发症的广泛益处而颇具吸引力，但在T2DM中尚处于开发阶段，无法了解其疗效和安全性。例如，TINSAL试验(在2型糖尿病中使用Salsalate靶向炎症，Targeting Inflammation Using Salsalatein Type 2 Diabetes)广泛探索了抗炎药物Salsalate作为T2DM治疗的作用。这些试验的结果表明，HbA1c降低，但也引起了安全性问题，这使得Salsalate不能作为抗糖尿病药物引入市场（Ann. Intern. Med.152, 346–357 (2010)；DOM. 19, 1458–1462 (2017)）。正在研发的新化合物包括I期试验中抑制NF-κB的药物，以及II期试验中上调烟碱α7受体的药物(表4)。这些化合物在研发过程中的抗炎作用机制明显不同于Salsalate (抑制NF-κB或激活烟碱α7受体配体相对于抑制环加氧酶)，但也可能发挥全身作用。 重新审视现有策略 T2DM仍在开发用于降低血糖浓度的胰岛素增敏的新化合物，再现现有主题。 一种方法试图通过使用PTP1B mRNA的反义寡核苷酸抑制剂(III期试验中的一种药物)抑制胰岛素受体的去磷酸化来上调外周组织中的胰岛素信号传导（DC 41, 807–814 (2018)）。 第二种方法试图通过直接刺激胰岛素依赖型葡萄糖促进转运体(GLUT4)的易位(I期试验中的一种药物)来完全绕过葡萄糖依赖(表4)。 第三种策略旨在通过变构激活LYN激酶间接增强胰岛素作用(I期试验中的一种药物)(图3)。活化的LYN激酶可使胰岛素应答组织中的胰岛素受体底物1磷酸化，进而使LYN激酶磷酸化，提示LYN激酶与胰岛素受体活化之间存在调节性反馈环（Mol. Endocrinol. 16, 1612–1628 (2002)）。有趣的是，胰岛素促分泌素格列美脲通过激活LYN激酶具有胰岛素增敏剂的胰腺外作用；然而，格列美脲与低血糖有关（Mol. Med. 6, 907–933 (2000)）。相比之下，目前尚未报告低血糖与外周组织中胰岛素信号被其他正在开发的特异性靶向LYN激酶的化合物上调有关。 PPAR激动剂 还将重新研究PPAR激动剂，通过双重PPARα-PPARγ激动(III期试验中的一种药物)（American Diabetes Association 79thScientific Sessions (2019).）或部分双重PPARα-PPARγ激动(I期试验中的一种药物)努力提高其疗效和安全性(表4)。PPARα激动剂抑制肝脂蛋白C-III表达和随后的VLDL产生，使其可用作降低血浆甘油三酯水平的单一药物(例如，吉非罗齐和非诺贝特已被批准用于此适应症)。PPARγ激动剂充当核内转录因子，通过扩张皮下脂肪组织贮库和诱导前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞(例如罗格列酮和吡格列酮)来提高胰岛素敏感性（Biochim. Biophys.Acta 1771, 1094–1107 (2007)）。当代临床试验缓解了对某些PPARγ单一激动剂心血管安全性的历史担忧（NEJM. 374, 1321–1331(2016)）。然而，迄今为止，尚没有一种双重PPARα-PPARγ激动剂能彻底跟进，许多开发项目因肾脏和心血管问题而停止(例如，aleglitazar/阿列格列扎（JAMA 311, 1515–1525(2014)）、muraglitazar/穆拉格列扎（JAMA 294, 2581–2586(2005)）和tesaglitazar（Diab Vasc. Dis. Res.4, 214–221 (2007)）。 总之，T2DM正在开发的药物主要直接或间接利用了许多年前在T2DM描述的一种原始的“三方”缺陷，即胰岛素分泌受损、胰岛素敏感性降低和肝葡萄糖生成增加(Diabetes 37,667–687 (1988))。III期临床试验中的一种药物是imeglimin（伊格列明/音译），含四氢三嗪的氧化磷酸化阻断剂，可能参与整个“三方”途径：刺激胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性，通过增强线粒体生物能减少肝葡萄糖产生(DC 37, 1924–1930(2014); DC 36, 565–568 (2013); DOM. 17, 541–545 (2015); DOM. 14, 852–858 (2012))。然而，这些数据仍然极具争议。 未来方向 在审查在ClinicalTrials.gov注册的7，484项使用关键字“2型糖尿病”产生的试验时，确定43种新疗法。通过直接刺激β细胞胰岛素分泌、利用肠促胰岛素轴、抑制肝葡萄糖产生和/或提高胰岛素敏感性的独特作用机制，一些反复出现的主题决定了这些新疗法进入临床治疗的潜力。 首先，临床试验继续揭示重要的安全性信号，最显著的是肝毒性。鉴于人体具有改变底物利用和储存的卓越能力，因此需要认识到降低T2DM葡萄糖血浆浓度的机制可能与实现的绝对降低同样重要。例如，正在开发的阻断肝脏葡萄糖输出的药物会降低葡萄糖的血浆水平，但代价是肝脏脂肪变性。如果设计为具有组织选择性，未来的化合物可以避免这些问题。 第二，双重和三重激动剂疗法有可能将不良作用降至最低，因为可以使用较小的剂量，并且不同的激动剂也可以相互发挥协同作用。利用肠促胰岛素轴的开发中化合物最能体现这一优势。肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌是间接的且依赖于葡萄糖，因此可避免不必要的低血糖，同时可调用肠道微生物群及其代谢产物使药物反应多样化(NRE. 15, 226–237(2019))。最肯定的是，促进减肥的疗法将比T2DM治疗更多。 精准机制 随着T2DM治疗方式的不断多样化，提供精准医疗保健的能力正在逐渐实现；具有不同作用机制的药物可以组合以在个体患者中产生最佳可能的治疗结果。毫无疑问，指南将继续整合新出现的数据，这些数据侧重于实现个体化的血糖目标，同时优化安全性、非血糖获益以及有特定并发症风险的个体患者微血管和大血管并发症的预防(DC 41, 2669–2701(2018))。为了实现这些目标，目前正在开展大量工作，以预测哪些患者最有可能从各种非血糖效应和预防特定并发症中获益。 临床生物标志物和表型(Lancet DiabetesEndocrinol. 6, 361–369 (2018)以及药物遗传学（Pharmacogenomics 20, 1063–1069 (2019)）有重要的启示。例如，对近9000名新发T2DM患者进行的一项数据驱动的聚类分析确定了五个可复制的表型聚类，这些聚类具有显著不同的患者特征、并发症风险和降糖药物暴露（Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 361–369 (2018)）。几个遗传变异和遗传风险评分与聚类有差异；然而，没有检查它们与并发症或药物暴露的独立联系。值得注意的是，已显示遗传变异会改变患者对磺脲类药物（DOM. 20, 211–214 (2018)）、二甲双胍（Nat. Genet. 48, 1055–1059 (2016)）和噻唑烷二酮类药物（DC 39, 1902–1908(2016)）的反应，这表明对于较新的和新兴的药物治疗也可能是如此。最重要的是，未来的研究可以揭示对降糖药物反应改善的患者以及可能通过此类药物预防并发症的患者的遗传预测因子。幸运的是，综合建模方法正在将这一集体科学从长凳带到床边。 结论 目前正在开发的T2DM治疗新疗法通过独特的作用机制，直接刺激β细胞胰岛素分泌，利用肠促胰岛素轴，抑制肝脏葡萄糖产生和/或提高胰岛素敏感性。根据我们的判断，最有希望的化合物——通过符合初步疗效和安全性终点的经验证的作用机制和临床试验的进展——包括双作用GLP 1-GIP受体激动剂、双作用GLP 1-胰高血糖素受体激动剂，可能还有三作用GLP 1-GIP-胰高血糖素受体激动剂和胃泌酸调节素（oxyntomodulin，OMX）。每种药物都完全有望实现个体化的血糖目标，同时优化安全性、靶外获益和并发症预防，从而燃起希望，即它们也可能治疗T2DM以外的许多肥胖相关并发症。 全文约15000字 陈康 2021-07 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学  CK医学 内分泌的过去、现在和未来；内分泌知识库；内容检索可同时搜索本公众号以及原公众号“CK医学科普” 291篇原创内容 公众号  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你 |
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