【889】DLBCL:One Disease,One Treatment?

前言

杨威教授  

中国医科大学附属盛

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）全球每年发病15万例，占非霍奇金淋巴瘤的30%左右，是最常见的淋巴瘤^[1]。近二十年对于DLBCL流行病学、预后因素和生物异质性的不断的探索和研究，都为疾病分型和治疗手段的改善带来显著帮助。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞信号通路中的关键分子，BTK抑制剂（BTKi）在以慢性淋巴细胞白血病（CLL）为代表的多种淋巴瘤中表现突出，然而在DLBCL中的探索受到一些挫折，可能是受到疾病分子异质性的影响。近日，我与王欣教授及多位专家围绕“DLBCL: One Disease, One Treatment?”这一话题展开了热烈讨论，宋强教授分享了近年来BTKi在DLBCL的研究进展，李旸和黄晨两位教授就一线是否进行个体化治疗进行观点阐述，血液肿瘤领域专家刘丽宏教授、李增军教授、宋强教授、张薇教授及张蕾教授分享了各自临床实践观点。

BTKi在DLBCL的研究进展

宋强教授

山东大学齐鲁医院

DLBCL是最常见的成人非霍奇金淋巴瘤（NHL），在中国占所有NHL的40.8%^[2]。R-CHOP方案可使50%~60%的DLBCL患者治愈，但存在约5%~15%的患者原发耐药，另外5%~25%的患者治疗后复发^[3]。对于R-CHOP反应较差的患者类型包括：双表达淋巴瘤和Non-GCB，还有老年及高IPI评分等类型^[4]。可见，目前COO分型无法识别所有高危患者，提示现有分类方法存在异质性，无法完全获益于标准治疗,需要新的分类方法提高获益。近年来，DLBCL基因分型不断发展，多个基因分型探索研究提示MCD亚型均为预后较差的ABC型DLBCL^[5-8]。2020年LymphGen 七分型^[8]研究表明对于MCD、BN2和A53亚型BTK可作为其潜在治疗靶点。BTKi治疗MCD亚型或者MYD88/CD79A/B单基因突变DLBCL研究正如火如荼开展中，部分研究中已显示出BTKi在此类人群疗效显著^[9-11]。对于双表达的DLBCL，著名的Phoenix研究和今年EHA大会上李建勇教授团队回顾性研究结果均提示BTKi应用提高了该人群疗效获益^[12-13]。

抗CD20单抗目前作为淋巴瘤特别是DLBCL的治疗基石，因此在联用药物的选择上需要考虑是否对抗CD20单抗有协同作用。因此，如何让BTKi联合抗CD20单抗发挥更好的协同抗肿瘤作用尤为重要。Hui Yu等^[14]的基础研究结果提示：相比于其他BTKi，奥布替尼不抑制ITK，从而不影响抗CD20单抗发挥的ADCC抗肿瘤作用，并且奥布替尼联合利妥昔单抗产生了协同促细胞凋亡作用。而Flinsenberg等^[15]报道的研究结果提示:另一个BTKi会抑制NK细胞IFN-γ的分泌影响抗CD20单抗的ADCC效应。可见，奥布替尼有望成为抗CD20单抗联合的优选BTKi。在今年ESMO会议上，石远凯教授^[16]牵头开展的奥布替尼与新型抗CD20单抗MIL62联合治疗R/R B-NHL的I/IIa期研究结果：ORR为65%，CR率35%，其中DLBCL患者的ORR高达61.5%（图1），安全性良好。进一步在临床研究中看到了奥布替尼与抗CD20单抗联合的协同抗肿瘤作用。

图1 肿瘤大小比基线最佳变化瀑布

思维碰撞：

DLBCL:One Disease,One Treatment？

李旸教授

中国医科大学附属盛

R-CHOP目前是一线DLBCL治疗的基石，临床专家虽然做了不少R-CHOP+X的探索，但大型随机对照研究的R-CHOP+X疗效并未超越R-CHOP。近年来，基因分型虽然不断发展，对X的选择有一定的提示作用，但依旧存在很多挑战，如2020年LymphGen 7分型^[8]仅覆盖63.1%的DLBCL(图2)，不能很好指导X的应用；同时基因检测的标准不统一、费用较高等问题，影响着基因检测的临床可及性；再者，也缺少大型的临床研究进一步证实R-CHOP+X的疗效。因此对于R-CHOP+X仍处于探索阶段，期待更多的研究去覆盖和解决特殊亚型的DLBCL患者的生存和预后问题。

图2 不同基因分型占比

黄晨教授

河北医科大学第四医院

R-CHOP让大部分初治DLBCL患者实现了疾病治愈,但仍然有一部分患者会面临难治或复发，并且复发后预后是较差的，大部分患者在2年内再次复发的风险是较高的，所以选择更好的方案提高初治DLBCL的治愈率，或可降低复发率 ^[17]。DLBCL分型发展伴随着着分子生物学的发展，治疗手段也越来越多，MCD亚型患者应用BTKi是有理论及临床证据的，在基因分型指导下的治疗是更有针对性的，上海交通大学附属瑞金医院赵维莅教授投于2021年ICML大会上的一项II期研究^[11]表明 BTKi+R-CHOP组相比R-CHOP组CR由54%提升至85%。表明一线MCD like亚型DLBCL患者可通过R-CHOP+BTKi显著获益（图3）。在基因检测未得到全面普及的当下，我们可以通过其他手段考虑精准化治疗，如可通过免疫组化识别高危双表达淋巴瘤。临床经验和研究都表明双表达DLBCL应用R-CHOP方案疗效较非双表达患者是差的，著名的Phoenix研究探索性分析结果^[12]BTKi+R-CHOP在年轻双表达患者中的疗效超越了R-CHOP方案，在EFS ,OS都有更好的获益（图4）。除此之外，原发性结外DLBCL中MCD亚型患者比例高，关注结外DLBCL原发部位亦能间接提示关注MCD基因亚型，选择更精准的治疗方案。我们中心1例腹壁肿物的DLBCL患者R-CDOP治疗期间肿物反复消长，在没有测序结果下4周期后加用了奥布替尼，加用3周期后患者达到PR，测序结果显示为MCD型，结外患者更早应用BTKi会给患者带来获益。

图3 BTKi+R-CHOP vs.R-CHOP CR率

图4 BTKi+R-CHOP vs.R-CHOP PFS、OS曲线

大咖说

刘丽宏教授

河北医科大学第四医院

基于现有的COO分型，无法确保所有患者受益于标准治疗，因此对于DLBCL患者的治疗应该更精准化，个体化。目前对于DLBCL的治疗，临床应用BTKi的探索是比较多的，最早的时候是应用在原发结外的DLBCL, 比如中枢，睾丸，乳腺或多个结外脏器受累的，我们中心都会尝试BTKi联合的一线治疗，疗效总体较好。对于双表达或者一线高危的DLBCL，加用BTKi也取得了不错的疗效。对于复发难治DLBCL，我们中心也会尝试BTKi与CAR-T的联合，目前结果令人满意。

李增军教授

山东省肿瘤医院

DLBCL是发病率最高的非霍奇金淋巴瘤，之所以发病率高是因为疾病分类/分型不够细。随着分子生物学的发展，有一些方法能够将疾病类型分的更精细，可以对治疗有一定的指导作用。目前在分子分型没有普及的情况下，临床可根据患者的危险度分层进行不同的治疗选择。R-CHOP是DLBCL一线治疗最常用的方案，但不是所有的患者应用R-CHOP都能获益。如，对于MCD亚型/双表达DLBCL，临床研究和临床实践都提示，BTKi有较好的治疗效果。可以肯定的是，未来的科研和临床实践都会往DLBCL精准化治疗的方向发展，就像赵维莅教授的基因分型指导R-CHOP+X的研究探索，给初治DLBCL带来更多的临床获益。

宋强教授

山东大学齐鲁医院

我们中心已经可以进行59个基因Panel检测，对于不同的基因分型的初治DLBCL患者，可以尝试不同的“X”联合R-CHOP治疗，对于MCD like患者可以考虑使用BTKi进行联合治疗。对于不能进行基因检测的患者来说，双表达、双打击以及结外的（例如中枢）患者，也是可以尝试R-CHOP+BTKi治疗。就如MDS基因指导治疗一样，经过一定时间的探索积累，终会成为指导治疗的重要指标之一；相类似的，DLBCL的治疗发展也有这样的趋势，而现阶段需要更多的临床研究数据及更多临床经验的积累。

张薇教授

北京协和医院

2020年LymphGen 7分型依旧有将近40%的DLBCL无法分类，这提示基因分型需要进一步发展能够覆盖更全面人群，更精确的分类才能更有效的指导选择针对性治疗。赵维莅教授研究中BN2和MCD两个队列数据是具有说服力的，这两个队列病例数是相对较多的，并且在缓解应答上得到了很好的获益，提示对于这部分人群增加BTKi能够给患者带来获益。我们中心目前会在血管大B细胞淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤类型中加用BTKi，取得了较好疗效。

张蕾教授

郑州大学第一附属医院

现在越来越多研究结果提示：分子分型指导的精准化治疗能够改善预后不良的患者亚型，赵维莅教授的相关研究设计得到了很多专家的认可，分子分型指导的精准化治疗是未来的趋势。在我们中心的临床实践中，会关注免疫组化结果，对于双表达淋巴瘤我们会考虑加用BTKi。我们中心针对不同淋巴瘤会有不同的panel，大约有60%的DLBCL患者会进行NGS检测，对于一线NGS结果预后差如MCD like患者会考虑加用BTKi。对于老年患者无法耐受化疗我们会考虑应用chemo-free方案，会在一线考虑BTKi联合来那度胺等方案。

总结

王欣教授

山东省立医院

根据目前的研究进展及大家在临床实践中的探索，相信针对DLBCL进行分层个体化治疗的时代一定会到来。对于DLBCL一线治疗，R-CHOP不是100%有效的方案，有很多特殊类型患者无法获益，如双表达、MCD亚型以及其他高危险类型等。基因分型会更好地将DLBCL推向精准化治疗时代，BTKi能给特殊类型DLBCL患者带来更好的获益。同时对于和R-CHOP联合药物的选择时，我们会关注药物之间的协同/拮抗作用。新型BTKi奥布替尼激酶选择性高，不抑制ITK，和抗CD20单抗联用时不影响其ADCC效应，能够更好发挥协同抗肿瘤作用。期待奥布替尼能够让更多DLBCL患者获益。

参考文献

1. Sehn LH, et al. N Engl J Med 2021; 384:842-858.

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3. Laurie H et al. 10.1056/NEJMra2027612.

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11.  M Zhang, et al. ICML 2021. Abs. 026.

12.  Johnson P et al. 2019 ASH abstract 354.

13.  Huayuan Zhu, et al. EHA 2021. EP548.

14.  Yu H, Wang X, Li J, et al. Addition of BTK inhibitor orelabrutinib to rituximab improved anti-tumor effects in B cell lymphoma. Mol Ther Oncolytics. 2021 Apr 3;21:158-170.

15.   Flinsenberg TWH, et. Haematologica. 2020 Jan 31;105(2):e76-e79.

16.   Y.-K. Shi, et al. Preliminary phase I/II study results of orelabrutinib combined with MIL62 in patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. ESMO 2021 eposter840P.

17.   Sehn LH, et al. N Engl J Med 2021; 384:842-858.

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