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局部晚期直肠癌（LARC）约占初发直肠癌的5%-10%[1]，目前国内主流的治疗方案为新辅助化疗或短程放疗（SCRT）联合手术[2]，但由于直肠解剖结构的复杂性及肿瘤的浆膜外浸润，LARC患者往往伴随术后并发症及高局部复发率，远期预后仍不理想。 近日，来自华中科技大学同济医学院附属协和医院的张涛及陶凯雄教授团队在Journal for immunotherapy of cancer期刊发文，公布了一项关于局部晚期直肠癌的前瞻性、单臂、II期临床研究数据。 研究显示，术前SCRT联合新辅助化疗及免疫治疗，能使局部晚期直肠癌患者的病理学完全缓解率（pCR）可达48.1%（13/27）[3]，优于既往研究中SCRT+新辅助化疗pCR率15%-30%的历史数据[4, 5]，且不良反应轻微，提示该综合治疗方案具有不错的临床价值，或可改善LARC患者的长期预后。 论文首页截图 LARC的术前新辅助治疗，是近年来临床研究的探索热点，其中斯德哥尔摩-III研究首次显示，与SCRT+早期手术、长周期化疗+延迟手术方案相比，SCRT+延迟手术可显著提高LARC患者的pCR率[6]，在此基础上加入新辅助化疗还可进一步提升疗效[7]，但这些方案的pCR率都低于30%，仍不能满足临床需求。 而免疫检查点抑制剂（ICB）在多种肿瘤中的研究如火如荼，尤其是KEYNOTE-177等研究显示，免疫治疗可改善错配修复缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-H）进展期结直肠癌患者的预后，但对占结直肠癌约85%的pMMR/MSS患者收效有限。 因此免疫治疗目前在结直肠癌，尤其是LARC中的应用还比较少，不过已有许多基础研究发现，免疫治疗与放疗联合，存在一定的协同作用[8]。基于此，研究者们设计了此项II期临床研究，以探究SCRT联合新辅助化疗及免疫治疗，能否提高LARC患者根治术后的pCR率。 本研究共招募了自2019年11月7日至2020年12月14日在该中心就诊的30例局部晚期直肠癌患者，其中27例患者接受了手术治疗，且在术前完成至少一个周期的CAPOX化疗联合卡瑞利珠单抗免疫治疗。入组患者的临床特征如下表所示，约半数的患者都存在至少一个高危因素，包括cT4期（26.7%），cN2（33.3%），血管侵犯（40%），肿瘤距肛门<5cm（50%）等。 入组患者的临床特征 入组患者首先接受了SCRT（5×5 Gy, 5天），放疗结束1周后开始两个周期的CAPOX化疗（奥沙利铂130mg/㎡, 静滴, d1; 卡培他滨1000mg/㎡, 口服, bid, d1-14; q3w）联合卡瑞利珠单抗免疫治疗（200mg, 静滴, d1; q3w），治疗结束1周后行直肠癌根治术。之后每3个月进行一次随访，直至研究期间出现疾病复发或患者死亡。 在27名最终接受手术治疗的患者中，R0切除率为100%，保肛率为88.9%（24/27）。随访的主要终点事件为pCR，入组患者术后的pCR如下表所示，共有13名（48.1%）患者术后病理评估为pCR（ypT0N0），其中12名为pMMR患者（46.2%），1名为dMMR患者（100%）。 入组患者术后的pCR情况 此外，研究者对患者治疗前后的组织标本进行免疫组化分析，发现术后达pCR的患者，治疗后肿瘤组织有明显的CD4+及CD8+ T细胞浸润，而未达到pCR的患者无此现象，且所有PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1的患者术后均达到ypN0。这些结果提示，新辅助治疗联合方案，可能通过增强肿瘤浸润免疫细胞的功能，放大对肿瘤的杀伤效果。 患者治疗前后的免疫组化结果 研究者们也对治疗方案的安全性进行分析，治疗过程中出现的不良反应如下表所示。主要的不良反应为白细胞减少（80%），反应性皮肤毛细血管内皮增生（73.3%）及放射性直肠炎（70%）。免疫相关的不良反应主要为1-2级。在治疗过程中未出现因严重不良反应所致的死亡事件。 入组患者治疗过程中的不良事件 最后，研究者对14名pMMR患者的组织样本进行二代测序，发现肿瘤组织中最常见的基因突变为TP53、APC及KRAS，由于样本量偏小，测序未发现pCR及非pCR患者中有基因存在显著表达差异。但相比肿瘤突变负荷（TMB）<10的患者，TMB≥10的患者pCR有升高趋势（TMB≥10, 42.9%, 3/7；TMB＜10, 28.6%, 2/7, p=0.3671）。 尽管既往研究表明pMMR患者在肿瘤免疫治疗中获益有限，但本研究的上述结果提示，高TMB的pMMR结直肠癌患者，也可能从免疫治疗中获益，患者TMB水平或有助于预测联合方案的新辅助治疗效果。 部分入组患者的二代测序结果 总体来说，术前低分割SCRT+化疗+免疫治疗的综合新辅助治疗方案，在本次研究中对LARC患者达到较好的pCR率，而pCR率的提高往往意味着患者的长期预后改善。不过也要注意的是，本研究毕竟是一项小样本研究，缺乏随机对照且随访时间短，应用价值仍需要后续的大样本研究进行证实。 参考文献： 1.Sineshaw, H.M., et al., Changes in treatment patterns for patients with locally advanced rectal cancer in the United States over the past decade: An analysis from the National Cancer Data Base. Cancer, 2016. 122(13): p. 1996-2003. 2.Feng, R.M., et al., Current cancer situation in China: good or bad news from the 2018 Global Cancer Statistics? Cancer Commun (Lond), 2019. 39(1): p. 22. 3.Lin, Z., et al., Phase II, single-arm trial of preoperative short-course radiotherapy followed by chemotherapy and camrelizumab in locally advanced rectal cancer. J Immunother Cancer, 2021. 9(11). 4.Fokas, E., et al., Randomized Phase II Trial of Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer: CAO/ARO/AIO-12. J Clin Oncol, 2019. 37(34): p. 3212-3222. 5.Zhu, J., et al., Multicenter, Randomized, Phase III Trial of Neoadjuvant Chemoradiation With Capecitabine and Irinotecan Guided by UGT1A1 Status in Patients With Locally Advanced Rectal Cancer. J Clin Oncol, 2020. 38(36): p. 4231-4239. 6.Erlandsson, J., et al., Optimal fractionation of preoperative radiotherapy and timing to surgery for rectal cancer (Stockholm III): a multicentre, randomised, non-blinded, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2017. 18(3): p. 336-346. 7.Bahadoer, R.R., et al., Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2021. 22(1): p. 29-42. 8.Sharabi, A.B., et al., Radiation and checkpoint blockade immunotherapy: radiosensitisation and potential mechanisms of synergy. Lancet Oncol, 2015. 16(13): p. e498-509. 责任编辑丨谭硕 |
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