【原】新型冠状病毒肺炎的治疗特效药，究竟还有多远？

干细胞者说 2021-11-25

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在疫情疯狂肆虐时，目前依旧没有针对病毒本身的特异性治疗方案，早日研发出有效的治疗药物是社会各界的共同心愿。那么，针对新型冠状病毒肺炎的特效药，究竟还有多远呢？

撰文：石伟林

来源：干细胞者说

武汉的新型冠状病毒肺炎牵动着全国人民的神经，每天都有大量新增确诊病例毒。截止2020年2月9日9时09分，全国共有37251例确诊病例，其中812人死亡。在疫情疯狂肆虐时，目前依旧没有针对病毒本身的特异性治疗方案，早日研发出有效的治疗药物是社会各界的共同心愿。

那么，针对新型冠状病毒肺炎的特效药，究竟还有多远呢？

认识冠状病毒

知己知彼，方可百战不殆。首先，让我们了解一下我们的对手，2019-nCoV，属于冠状病毒的一种。冠状病毒最早于1937年从鸡身上分离出来，病毒包膜上存在棘突，整个病毒像日冕，因此被称为冠状病毒。冠状病毒是正链单链RNA病毒，直径约80～120nm。

我们所熟知的非典型性肺炎（SARS）的病毒病原体SARS-CoV和中东呼吸综合征（MERS）的病毒病原体MERS-CoV，同样也属于冠状病毒家族的成员。

冠状病毒（图片来源：百度图片）

目前针对冠状病毒的作用机理开发药物，主要有两个大的方向：

第一道关卡：阻止病毒进入和膜融合

冠状病毒外壳上有一个叫做突出蛋白S (Spike protein，以下简称 S 蛋白)的东西，可以通过ACE2(血管紧张素酶2）和TMPRSS 2(跨膜丝氨酸蛋白酶)这两个酶来进入细胞。除此以外，绕过两个门卫，冠状病毒还需要打开细胞膜才能进入细胞，而HR1（S2七肽重复序列复序列，heptad repeat 1）是其中的关键成员，EK1可以抑制HR1的结构域来阻止HR1介导的膜融合继而进行复制。

当病毒进入细胞内，复制并装配完成后，会被ACE2连在细胞膜上，此时病毒需要通过ADAM17（跨膜蛋白酶）来把ACE2剪断，如此病毒才能继续下一轮的侵袭。

图片来源：CK医学科普

用通俗的话来讲，首先，病毒要入侵细胞，细胞膜就是第一道关卡。如果我们守好这个关卡，病毒自然无法入侵。如何守好这个“病毒进入细胞膜”这个关卡，有两点：1)不要让病毒打开细胞膜。2）不要让病毒融合细胞膜。这便是我们药物开发的方向。

那么如何开发呢？基于以上机理，我们有以下几个靶点：

第一种方式，通过ACE2的抑制剂或者类似物来阻止S蛋白和ACE2结合，可能的潜在药物（如ACE2的结合剂氨溴索，也即沐舒坦（Ambroxol））。

第二种方式，通过TMPRSS2的抑制剂，来阻止S蛋白和ACE2结合，可能的潜在药物（TMPRSS2抑制剂卡莫司它（Camostat））。

第三种方式，找到类似艾滋病药物恩夫韦地（enfuvirtide）那样直接抑制spike膜融合过程的药物（比如复旦大学姜世勃老师的抑制HR1的EK1肽）。

第四种方式，如果找到抑制了ADAM17的活性的抑制剂，或许也能阻止病毒在细胞内的释放。

第五种方式，可以使用大量可溶性ACEII头部，直接block掉spike蛋白，不过这一方法实现较为困难成本也较大。

第六种方式，寻找抗体靶向I型跨膜糖蛋白和s蛋白的单克隆抗体，并通过与ACE2相互作用来介导人呼吸道上皮细胞的入口，有研究证实针对SARS-CoV的有效单克隆抗体能与2019-nCoVs蛋白中受体结合域结合，表明CR3022目前是比较有潜力成为抗2019-nCoV的药物。

第二道关卡：阻止病毒的复制

顾名思义，直接阻止病毒的复制是最简单而有效的方法。目前针对阻止病毒的复制主要有两个方向，第一类是核苷酸的类似物，第二种是开发3CLPro（冠状病毒的一种蛋白酶）抑制剂。

用通俗的话来讲，病毒已经入侵细胞内了，怎么办？不要让病毒在细胞内更多复制增殖就成了首要任务。也就是阻止RNA复制。有两点：1）阻断RNA复制：核苷酸类药物。2）抑制催化RNA复制的酶：3CLPro抑制剂。

这便是我们药物开发的另一个方向。

第一类的是，核苷酸类药物。

我们知道冠状病毒的复制需要进行RNA的复制，核苷酸药物的作用机理主要是其天然核酸相似的结构能够与病毒的聚合酶结合，从而干扰聚合酶（RdRp）的活性，阻断病毒RNA的复制。然而，这类核苷酸类似物存在一个问题就是由于RNA的易突变性，会导致病毒的RNA复制酶中出现突变位点，使病毒对这类药物不再敏感。目前可能的潜在药物有卡莫氟（Carmofur），瑞得西韦（Remdesivir）等。

第二类的是，3CLPro抑制剂。

冠状病毒的RNA可以直接作为模板进行翻译，得到核糖体移框产生的多聚蛋白，在3CLPro的催化下剪切，得到包括RNA复制酶单个的组成蛋白等，RNA在复制酶的催化下，经过负链RNA的复制和转录，翻译得到各种所需的结构蛋白。目前，已有的这类药物占很大的比重，有洛匹那韦，瑞托那韦，印地那韦，沙奎那韦，阿扎那韦等，这类药物凭借着其苯环结构和酰胺键来结合3CLPro的活性中心来抑制其活性，进而阻止冠状病毒的复制。