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今年 3 月，吉利德（GILD.US）与默沙东（MRK.US）联合宣布，双方已经达成协议，将共同开发和推广长效 HIV 组合疗法。这一组合包括吉利德公司的衣壳抑制剂 lenacapavir，和默沙东公司的创新核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）islatravir（ISL，MK-8591）。这两款药物都处于后期临床开发阶段，并且也都是潜在的 “first-in-class” 药物。就在一个月前，两家公司宣布即将开启一项 II 期临床研究，用于评估在抗逆转录病毒治疗后受到病毒学抑制的 HIV 感染者中，每周一次 Islatravir/Lenacapavir 口服联合治疗方案的有效性。临床试验编号为 NCT05052996。但在近期，吉利德和默沙东暂时停止了 Islatravir 和 lenacapavir 治疗 HIV 联合 II 期临床试验受试者的招募。据外媒报道，原因是默沙东上周决定暂停其针对 HIV 的非核苷逆转录酶抑制剂 MK-8507 和核苷逆转录酶易位抑制剂 islatravir 组合的 II 期 IMAGINE-DR 试验。两家公司表示：“这一暂时的暂停是出于非常谨慎的考虑，公司将考虑对试验进行潜在的方案调整。”在 IMAGINE-DR 研究中，外部数据监测委员会（eDMC）发现患者的总淋巴细胞和 CD4+ T 细胞计数的减少与 ISL 和 MK-8507 组合有关。最大的降幅出现在 MK-8507 最高剂量的试验组中。eDMC 建议暂停开发。这两家公司表示，已经参加试验的群体将继续接受治疗。默沙东全球传染病临床开发实验室副总裁 Joan Butterton 表示：“默沙东仍然坚定地致力于帮助解决艾滋病毒感染者未得到满足的需求，并继续在帮助结束艾滋病毒大流行的全球努力中尽自己的一份力量，其中包括 islatravir 的持续开发。所有临床研究都提供了重要的学习经验，可以帮助我们对抗 HIV，我们感谢患者和研究人员的贡献。”由于这些发现，默沙东对公司进行的各种适应症和不同剂量的 ISL 试验中的总淋巴细胞和 CD4+ T 细胞计数进行了审查。他们注意到，在 HIV-1 感染风险低的患者的 PrEP （HIV 暴露前预防用药）的 II 期研究 (MK-8591-016) 中，淋巴细胞计数呈剂量依赖性下降，但临床不良事件并未增加。在另外两项 III 期试验中，ILLUMINATE SWITCH A 和 B 正在评估 doravirine（多拉韦林）与 ISL 对 HIV-1 病毒学抑制患者的治疗，CD4+ T 细胞计数也出现了与治疗相关的小幅平均下降，但没有观察到不良事件的增加。在此次 II 期临床研究试验中，符合所有入组标准的 75 名患者将按 2:1 的比例随机分配，患者将接受为期 48 周的研究药物治疗。主要终点是第 24 周 HIV-1 RNA 病毒载量 ≥ 50 c/mL 的患者比例。Lenacapavir 是吉利德潜在同类首创、研究性长效 HIV-1 衣壳抑制剂，与目前批准的抗病毒药物仅作用于病毒复制的一个阶段不同，lenacapavir 可抑制 HIV-1 生命周期的多个阶段。Islatravir 是默沙东的研究性核苷逆转录酶易位抑制剂，正在 10 多项临床试验中进行评估，包括 islatravir 与其他抗逆转录病毒药物的联合使用。这两款药物都具有较长的半衰期，并且在独立的临床研究中显示出低剂量的活性。7 月，吉利德宣布了其正在进行的 lenacapavir II/III 期 CAPELLA 试验的新结果，该试验在接受过大量治疗的多重耐药 HIV 患者中进行。数据显示，该药物每六个月与其他抗逆转录病毒药物一起服用，在第 26 周实现了高病毒抑制率。 当时，巴黎大学传染病学教授、巴黎圣路易医院和拉里波西埃医院传染病系主任 Jean-Michel Molina 说：“尽管在治疗艾滋病毒感染方面取得了进展，但仍有未满足的需求。与多重耐药性作斗争的人的治疗选择...... CAPELLA 的结果令人兴奋，因为它们表明，在感染 HIV 的过程中，通常面临病毒抑制挑战的患者群体中，之前无法检测到的病毒载量是可以实现的。”今年 1 月，FDA 批准由 ViiV Healthcare 公司（由 GSK 与辉瑞于 2009 年成立）开发的 Cabenuva（卡博特韦和利匹韦林，注射制剂）上市，作为治疗接受抗逆转录病毒治疗后出现病毒学抑制的成人 HIV-1 感染患者的完整方案。这是 FDA 批准的首个用于 HIV 感染成人患者的完整注射方案，只需每月给药一次。 图 | Cabenuva（来源：pharmalive.com）
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