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[导读] 作者：王学利
1 前言 前列腺癌是西方国家男性发病率最高恶性肿瘤，在男性肿瘤相关死亡原因位居第二，仅次于肺癌。根据2016年WHO泌尿系统及男性生殖系统肿瘤最新分类，前列腺上皮性肿瘤分为腺泡腺癌（acinar adenocarcinoma，AC）、导管腺癌（ductal adenocarcinoma，DA）、导管内癌（intraductal carcinoma，IDC）、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌等。其中DA发生率居第二位，DA因其独特组织学来源、病理形态学特征和而被公认为一种不同于AC独特病理类型。前列腺癌在我国男性恶性肿瘤中发病率位居第六，前列腺癌在我国发病率约为2.1%，死亡率约为1.2%，单纯DA发病率只占前列腺癌0.4%-1%，其中多数合并腺泡腺癌，其次为尿路上皮癌、黏液腺癌、肉瘤样癌等类型，约占前列腺癌5%。 DA是由Melicow和Pachter等在1967年最先报道，其最初被认为是由男性胚胎发育过程中米勒管退化为精阜后残余组织转变而来，且其组织形态学类似于子宫内膜样腺癌，描述其为“前列腺椭圆囊的子宫内膜样癌”，称其为“子宫内膜样癌”。后来发现该肿瘤是起源于前列腺导管上皮，多数位于尿道周围移行带大导管和外周带次级导管中，且其免疫组织化学特征与AC相近，而与女性子宫内膜癌不同，因而摒弃“前列腺子宫内膜样腺癌”诊断术语。有报道认为DA并非一个单独实体，而是典型AC向大的可容纳的尿道周围导管和间质扩散结果，除生长部位外，其并没有独特的组织学特征。现已证实DA源于前列腺大导管和次级导管，是AC外最常见前列腺癌亚型。 2 临床表现 DA发病年龄略高于AC，主要见于老年人，诊断年龄为60-80岁，平均年龄65岁。患者可出现镜下血尿或肉眼血尿、尿路梗阻、尿量减少或尿潴留，当肿瘤浸润至精囊腺或尿道时可出现血精，部分DA患者无明显临床表现，临床症状主要取决于原发肿瘤和前列腺位置关系。根据生长部位不同，DA分为中央型和周围型。中央型起源于前列腺移行带大导管，肿物呈外生型生长，表现为息肉状或菜花状，突出于前列腺尿道内，并沿大导管播散；周围型起源于前列腺次级导管，可在周围腺体实质中浸润性生长，引起前列腺体积变大，质地变硬，临床表现为血尿和早期的尿道梗阻症状。 研究发现患者前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平升高，而另一些研究则指出DA患者更可能出现PSA水平降低。因此PSA可能并非评估该肿瘤治疗效果和临床预后可靠指标。研究认为可能由于DA来源于导管上皮，分泌功能差，也有研究认为尤其是来源于大导管DA，分泌PSA可随尿液排出，血清PSA可正常或仅轻度升高。早期多数患者直肠指检不易触及前列腺硬结，PSA不高也增加诊断难度，同时阴性直肠指检结果增加早期诊断难度，此外偏高PSA患者由于前列腺体积较大，下尿路梗阻时伴感染，也可能使PSA增高，这种状况使就诊医师忽视前列腺癌可能。因此对任何怀疑为前列腺癌患者都提倡行前列腺穿刺活检，从而提高确诊率。对于PSA偏低（＜10ng/mL），前列腺体积较大（＞40 mL），PSA密度（＜0.25ng/mL/g）偏低患者，行经会阴前列腺饱和穿刺提高穿刺阳性率，降低损伤尿道概率。 影像学DA在磁共振T2W期表现类似于Gleason评分6分AC，仅靠单一传统磁共振成像判断易低估肿瘤分期，文献提出运用多参数磁共振成像方法检查结果示DA与高危前列腺癌表现相似。若肿瘤明显向尿道突出或已突入尿道，膀胱镜检查可能会发现膀胱或前列腺尿道部肿物。 3 组织病理学特征 DA诊断目前完全基于病理形态学表现，其肿瘤细胞呈高柱状，单层或假复层排列。细胞质丰富，通常嗜两性，也可呈苍白色或透明。细胞核异型性明显，呈长椭圆形或卵圆形，核仁突出，染色质团簇状，核分裂象多见。组织学结构主要表现为乳头状、筛状、腺样和实性等，虽通常以一种结构为主，但也经常见到几种结构混合共存。 最常见形态学结构是乳头状结构，其主要特征是假复层状柱状上皮排列成乳头状生长，其中心可见纤维血管轴心。肿瘤细胞中含有胞质丰富嗜酸或嗜双色性，边界清晰，核质比低，核位于基底部，核仁大而明显。乳头状结构被认为是诊断DA最有意义特征，其次是由高级别核异型性、高柱状上皮和拉长细胞核特征。这种形态学结构既可以单纯形态出现，也可与DA其他形态（尤是筛状结构）混合出现。第二种常见结构是由柱状细胞排列复杂的筛状腺体，包含穿孔或裂隙样空间，筛状型通常发生在混合类型中，外周的上皮通常是柱状的，中央腺体呈立方形排列，腺泡肿瘤成分可占10%-90%。实体生长结构是一种少见结构，其特点是肿瘤由大的扩张腺体组成，密集柱状细胞形成实片状，常伴粉刺样坏死。由于其致密的细胞结构，柱状细胞特征不易辨认，除非填充较少区域或腺体轮廓被破坏。该模式表现为片状腺泡前列腺癌，因此被分为5级（伴或不伴粉刺型坏死）。 此外仍有几种罕见组织学变异，包括微乳头状/簇状、黏液、泡沫腺和囊性乳头状结构等。微乳头亚型缺乏纤维血管轴心，呈簇状结构；泡沫腺亚型瘤细胞胞浆透亮，核呈卵圆形，可出现显著核仁；黏液亚型特征性地表现为细胞内或细胞外黏液分泌，衬覆柱状上皮细胞，呈乳头状排列；囊性乳头状亚型表现为囊性扩张，囊内形成乳头状和腺样结构；PIN样DA较为罕见，肿瘤细胞常缺乏显著的多形性，细胞核位于基底部，核仁一般不明显，增殖活性较低，容易漏诊。 对DA尚缺乏独立分级系统，根据2005年国际泌尿外科病理学会共识，经典型DA(筛状和乳头状)若未出现粉刺型坏死应为Gleason 4级；若筛状腺体合并粉刺型坏死，应视为Gleason 5级。对于PIN样DA，其生物学行为被认为类似于Gleason 3分AC。2016年WHO泌尿生殖系统肿瘤分类沿用这一诊断标准。 与AC免疫表型相似，DA通常表达前列腺特异性抗原（prostate specifific anti gen，PSA）和前列腺特异性酸性磷酸酶（prostate spe ci fific acid phos p hatase，PSAP），但PSA和PSAP染色分布和强度往往较弱和/或呈局灶性，与高级别AC一致。Ki-67肿瘤细胞增殖指数表达水平明显高于AC；另外DA阳性表达AR而不表达ER等，AMACR一般呈高表达阳性。DA可表达甲状腺转录因子-1 (thyroid transcription factor-1，TTF-1)，罕见表达胃肠道标记物如CK7、CK20、CDX2、villin和癌胚抗原( carcinoembryonic antigen，CEA)等，肿瘤抑制基因P16和P53在DA明显表达，并且发现P16蛋白在肿瘤进展和复发中发挥作用。研究发现PSA免疫染色缺失和丝氨酸蛋白酶抑制剂kazal 1型（serine protease inhibitor kazal type 1，SPINK1）阳性表达均与疾病复发显著相关，可作为DA预后生物标志物，大多数DA组蛋白甲基化转移酶（ehhancer of zesestehomolog 2，EZH2）蛋白高表达。最新研究表明同源盒基因B13（homeobox B13，HoxB13）可能是一种诊断DA比较有价值的标志物，也是预测复发的预后标志物。 4 前列腺导管内癌 前列腺导管内癌(intraductal carcinoma of prostate，IDC-P)指前列腺腺癌沿邻近导管播散生长，而基底细胞未被破坏的一种特殊组织形态学类型。目前研究发现无论前列腺穿刺还是根治性切除标本，IDC-P存在均是提示临床预后不良的独立指标，因此正确识别IDC-P具有重要临床意义。由于与Gleason4级前列腺腺癌具有非常相似组织形态学特征，在临床工作中常易漏诊。IDC-P是前列腺上皮性肿瘤一种亚型，1985年由 Kovi等首先描述，1996 年McNeal等提出该概念，2016年WHO泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类定义为前列腺腺泡和/或前列腺导管内上皮细胞肿瘤性增殖，结构上与前列腺HGPIN类似，但结构异型性和细胞异型性均远超越HGPIN。IDC-P存在于17%前列腺腺癌根治性切除标本中，由于常伴随前列腺腺癌高肿瘤容积及高Gleason评分，是影响前列腺癌预后的独立指标。 2006年Guo等在前列腺穿刺标本中首先对IDC-P诊断标准进行界定。肿瘤周围除了基底细胞外，结构上肿瘤细胞可形成实体、疏松筛状、致密筛状、微乳头等结构，类似Gleason 分级4级前列腺腺癌，部分肿瘤中央伴有非局灶性粉刺样坏死，类似Gleason分级5级结构。肿瘤细胞具有明显异型性。 鉴别诊断：①具有筛状结构浸润性前列腺癌：具有明显组织形态学相似性，某些情况下识别正常导管轮廓有助于区别二者，但大多需借助免疫组化标记辅助识别基底细胞存在。②HGPIN：HGPIN是前列腺癌公认癌前病变，二者生物学行为迥异，因此二者鉴别具有重要临床意义。形态学二者均表现为导管和腺泡内的上皮不典型增生，免疫组织化学标记时，肿瘤细胞P504S及基底细胞P63及CKH等标记均阳性，但HGPIN腺体相对较小且细胞一致性，无明显多形性，几乎不见致密筛状和实体状生长方式或粉刺状坏死。Morais等发现PTEN及ERG蛋白在二者表达情况存在差异，PTEN在HGPIN中呈高表达而ERG不表达，而IDC-P表达模式正好相反。③导管腺癌（后文做详述）。④膀胱尿路上皮癌：膀胱尿路上皮癌或前列腺原发尿路上皮癌，也可扩散至前列腺导管内填充前管腔，形态与实体型IDC-P相似。但尿路上皮肿瘤细胞多形性更明显，免疫织化尿路上皮肿瘤细胞P63及GATA3阳性，而IDC-P肿瘤细胞P504S及PSA等阳性有助于鉴别诊断。 虽ISUP分级系统不推荐对IDC-P进行Gleason分级，但IDC-P 存在常与较高的Gleason评分、较大肿瘤容积、较高比例前列腺外扩散、精囊腺侵犯和淋巴结转移存在明显相关性。正确识别并诊断IDC-P对提示患者预后等方面具有重要临床意义。IDC-P与Gleason分级4级特别是具有筛状结构前列腺腺癌在形态学上非常相似，与前列腺癌不良生物学行为密切相关，因此正确诊断IDC-P具有重要的临床意义。无论是前列腺穿刺标本还是根治性切除标本，需要引起病理及临床医师高度重视。 5 鉴别诊断 ① 高级别前列腺上皮内瘤变（high-grade prostatic intraepithelial neoplasia，HGPIN）属于PAA 癌前病变，可类似于DA，特别当其为微乳头状时。然而真正纤维管束在HGPIN中是看不到的，通常不形成真性的乳头。HGPIN腺体大小和分布与良性腺体相同，腺体大小正常，分布类似于正常导管-小叶的结构，囊样扩张的腺体以扁平结构为主，但DA腺体大且分布不均匀，腺体一般较大或呈特殊的“背靠背”形态，形成复杂的乳头状及筛状结构，具有显著的核异型性和更高的细胞增殖活性，粉刺样坏死、神经侵犯和含铁血黄素沉着在DA中也更常见。DA增殖指数高于HGPIN，Ki-67增殖指数可用于二者鉴别。尽管PDA特殊亚型-PIN 样PDA异型性较小，但与HGPIN显著核仁相比，PIN样DA 细胞核仁并不明显。DA一般缺乏基底细胞，即使存在基底细胞免疫标记物着色方式也为灶状不连续微弱阳性；HGPIN腺体具有基底细胞，着色方式通常为连续且弥漫阳性。 ② IDC是另一易与DA混淆的前列腺癌病理亚型，其多为上皮细胞呈立方状，核异型显著，细胞核大小至少超过正常前列腺腺泡细胞6倍，管腔圆形，致密或疏松，微乳头状，无真纤维血管束。尽管免疫组化染色后基底细胞呈斑片状，但基底细胞始终存在于周围，一些肿瘤细胞的核大小至少是正常腺泡细胞6倍。与此相反DA特征是柱状上皮，细胞核呈层状拉长；其通常缺乏基底细胞，尽管在某些情况下基底细胞可以以一种相当脆弱和斑驳的模式被识别。DA肿瘤细胞核大小是正常腺泡细胞2-3倍，远小于IDC。 ③ 假性增生性腺癌具有柱状上皮，乳头状内折，胞浆丰富，与DA相似。然而假性增生性腺癌的核异型性并不明显，这有助于二者鉴别。假性增生性腺癌被认为是Gleason 3级，而DA被认为是Gleason 4级。前列腺上皮内瘤样DA是一种大型腺体，周围排列有柱状上皮细胞。由于柱状上皮存在，这种不寻常前列腺癌被归类为DA一种变体。然而其并无DA的筛状体、乳头状或固体结构等明显的异型性，其行为表现与Gleason评分6分相似。 ④ 经典型AC由立方或低柱状上皮构成，不具备乳头状结构和核复层排列的特点，易于与DA鉴别，但一些AC也可出现类似DA特征，如高柱状上皮细胞、细胞核伸长、显著细胞核异型、腺腔内坏死、筛状结构等。与AC筛状结构圆形凿孔状腺腔相比，筛状结构呈不规则裂隙则支持DA诊断；DA实性结构具有纤细的血管和粉刺样坏死，与高级别AC类似，但前者常与经典乳头状或筛状结构共存；此外促纤维间质增生性反应和含铁血黄素沉积在DA中也更为常见。需要注意的是免疫组织化学标记物不能区DA与AC。 ⑤ 直肠腺癌：直肠腺癌可累及前列腺，腺癌由乳头状结构的柱状细胞组成，通常具有突出坏死，肿瘤细胞通常含有粘蛋白，CK20、CDX2、PSA和PSAP等免疫组化染色可鉴别，相关影像学检查也能帮助诊断。 ⑥ 此外异位前列腺组织、尿道黏膜皱折、增生性乳头状尿道炎、良性前列腺息肉等良性病变也应需要鉴别。 6 临床治疗及预后 目前尚无统一治疗原则，主要采用与其Gleason评分相同AC治疗方案，包括根治性前列腺切除术、经尿道前列腺切除术、前列腺粒子植入、外照射放疗、近距离放疗、全身化疗、抗雄激素内分泌治疗或联合治疗等。出现包膜外侵犯、阳性切缘、精囊腺侵犯和盆腔淋巴结转移等不良因素，提示根治性前列腺切除术可能并非局限性DA最佳治疗方式。内分泌治疗早期被认为无效，但现在则认为DA患者接受内分泌治疗后复发率和进展率与AC相似，且对药物去势和外科手术去势治疗均有良好反应。Lindh等研究程序性死亡蛋白配体-1（progr ammed cell death-ligand 1，PD-L1）和错配修复缺陷（mismatch repairde fifi cient，dMMR）在DA中表达，表明免疫检查点抑制剂治疗和靶向治疗均可能仅对极小数患者有效。 早期Millar等认为DA是前列腺癌良好临床预后因素，目前研究发现DA可能比AC更具侵袭性，患者总体生存率和前列腺特异性生存率均显著降低，死亡风险增加。Christensen等分析发现与处于类似临床阶段AC相比，DA处于更晚病理阶段。最新研究表明筛状结构DA在前列腺包膜外侵犯、精囊腺浸润、血管浸润、盆腔淋巴结转移和晚期病理分期占比均明显高于无筛状结构。研究表明单纯DA（导管成分≥75%）行根治性前列腺切除术临床疗效优于混合型，混合型DA患者根治性前列腺切除术后更易出现局部复发，该研究认为导管成分占比是复发独立预后因素，导管成分可作为预后不良评价指标或是否行辅助治疗决定因素。 DA也常发生远隔转移，转移部位为肺、骨骼肌、脑、肝脏、网膜、睾丸及阴茎等。对于混合型 DA在病理诊断中将各种成分明确注明且估算其占肿瘤的比例是非常必要的。 7 小结 综上所述目前DA作为前列腺癌一种罕见亚型，常为混合型(与AC混合存在)，单纯型DA罕见。其发病率较低，临床表现不典型，难以早期诊断。DA以乳头状和筛状结构为主，此外还具有微乳头、囊性乳头状和PIN样结构。近年来已逐渐形成共识，DA比AC更具侵袭性，病理分期晚，恶性程度高，易远处转移，临床预后更差。目前研究表明DA存在并非晚期转移性前列腺癌患者的不良预后因素。对于DA诊断和治疗仍存在一些需要深入探讨问题：需要寻找DA特有分子标志物以明确诊断、DA中导管成分占比和DA组织结构亚型是否对评估临床预后有指导意义，针对DA患者如何选择合理治疗方案使患者获益等。
图1 低倍镜下可见肿瘤细胞呈筛状及乳头状；图2 肿瘤细胞呈筛状伴粉刺样坏死；图3肿瘤细胞胞质丰富嗜酸或嗜双色性，边界清晰，核质比低，核位于基底部，核仁大而明显；图4肿瘤细胞CKH阴性；图5肿瘤细胞P63阴性；图6肿瘤细胞AR核强阳性；图7肿瘤细胞P504S弱阳性；图8肿瘤细胞NKX3.1核强阳性；图9肿瘤细胞增殖指数高表达，约60%； 参考文献： [1]李鹏昊,杨同,张志宏,徐勇,杜娥.前列腺导管腺癌诊疗分析(附6例报道)[J].天津医科大学学报,2016,22(02):150-153. [2]张振文,张乃文,刘炀,韩亮,毕建斌,孔垂泽.前列腺导管腺癌临床诊治分析3例[J].中国医科大学学报,2017,46(12):1141-1144. [3]付娟娟,宋新兰,胡小萍,孙振柱.13例前列腺导管腺癌临床病理分析[J].临床与病理杂志,2015,35(06):1117-1120. [4] Melicow M M , Pachter M R . Endometrial carcinoma of prostatic utricle (uterus masculinus)[J]. Cancer, 1967, 20(10). [5]刘坦坦,贾旭春,王映梅,于舒鸿,周汝,张静.前列腺导管腺癌临床病理分析及文献复习[J].现代肿瘤医学,2017,25(09):1430-1435. [6]吴涛,赵劲歌,沈朋飞,朱莎,曾浩.导管腺癌在前列腺癌中的研究进展[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2020,6(04):12-16. [7]陈玉玲,樊翔,王国庆,赵雪寒,张丽华.前列腺导管内癌的病理特征及临床意义[J].诊断病理学杂志,2019,26(09):595-599. [8] Liu T , Wang Y , Zhou R , et al. The update of prostatic ductal adenocarcinoma[J]. Chinese Journal of Cancer Research, 2016, 28(1):50-57. |
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