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1 //前言 双膦酸盐类药物为骨吸收抑制剂与骨溶解抑制剂，其可抑制破骨细胞功能及骨吸收、增加骨量、降低骨转换率、减轻骨丢失、提高腰椎和髋部骨密度，并降低椎体、非椎体及髋部等部位骨折风险，还能抑制溶骨活动、阻止溶骨型病变、减轻骨痛、延长肿瘤细胞在放疗敏感细胞周期的时段、增强骨转移灶对放疗的敏感性、诱导肿瘤细胞凋亡等，临床可用于骨质疏松症（OP）、转移性骨病（骨转移）等的治疗。 2 //双膦酸盐类药物在骨科疾病中的选用 双膦酸盐类药物为焦磷酸盐的稳定类似物，有较广抗骨折谱，目前临床应用较为广泛。根据上市时间或作用强度，双膦酸盐类药物可分为三代，第三代药物延长了侧链，药物活性进一步增强，又根据R2侧链是否含氮原子，可分为不含氮类药物和含氮类药物。 ①第一代药物： 不含氮的药物，如氯膦酸二钠、依替膦酸二钠。 ②第二代药物： 侧链引入了氨基，为含氮的药物，如阿仑膦酸钠、帕米膦酸二钠。 ③第三代药物： 杂环结构的含氮药物，如唑来膦酸、伊班膦酸钠、利塞膦酸钠。 双膦酸盐类药物可用于绝经后骨质疏松症、老年骨质疏松症、男性骨质疏松症、糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）及骨折围手术期，还可作为骨改良药物用于缓解因骨转移引起的骨痛、骨相关事件（SREs）。骨折术后早期使用双膦酸盐类药物不影响骨折愈合，其中唑来膦酸尤适于最近发生髋部骨折者，在首次髋部骨折后快速给予治疗可降低临床骨折的风险及伴随而来的死亡率，其术后早期使用不仅对骨折愈合无不利影响，且能减少继发骨折。 3 //指南（共识） ☆《围绝经期和绝经后妇女骨质疏松防治专家共识》（2020年） 美国内分泌学会2019年发布的《ENDO 绝经后女性骨质疏松症的药物治疗临床实践指南》中指出，骨折风险高的绝经后女性，初始治疗可选用双膦酸盐类药物。 ☆《中国老年骨质疏松症诊疗指南（2018）》 ①老年骨质疏松症者推荐双膦酸类药物作为骨质疏松治疗药物，因其不会影响骨折愈合，建议老年骨质疏松骨折围手术期根据病情酌情考虑使用以抗骨质疏松治疗。 ②2016年《美国临床内分泌学家协会和美国内分泌学学会：绝经后女性骨质疏松诊断与治疗临床实践指南（2016）》指出，大部分高风险骨折（髋骨、非椎体、椎体）者，双膦酸盐类药物（阿仑膦酸、利塞膦酸、 唑来膦酸等）可作为首选用药。 ☆《男性骨质疏松症诊疗指南》（2020年） 目前我国批准用于男性OP的治疗药物包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸，欧美国家批准用于男性OP的治疗药物还包括利塞膦酸钠。 ☆《2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识》（2021年） ①糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）初始治疗，评估为中、高度骨折风险者，首选双膦酸盐类药物治疗，其中高骨折风险者，强烈推荐在摄入钙剂和（活性）维生素D及生活方式调整外，加用双膦酸盐类药物治疗。 ②超大剂量糖皮质激素（初始泼尼松≥30mg/d或等效剂量，累积量每年>5g）者，推荐双膦酸盐类药物治疗，其优于单独使用钙剂和（活性）维生素D，也优于特立帕肽或地舒单抗。 ☆《骨质疏松性骨折围手术期干预指南》（2018年） ①抗骨质疏松治疗药物对内植物的影响：现有研究表明， 骨质疏松性骨折内固定术后，应用双膦酸盐类药物可减少内固定周围骨量丢失、降低内固定松动发生率，提高内固定手术疗效；骨质疏松性骨折人工关节假体置换术后，应用双膦酸盐类药物可减少假体周围骨量丢失、降低假体松动发生率，提高假体置换手术疗效。 ②抗骨质疏松药物对骨折愈合的影响：骨质疏松性骨折后，无禁忌证时，早期应用常规剂量的双膦酸盐类药物治疗对骨折愈合无负面影响。 ☆《中国骨质疏松性骨折诊疗指南（骨质疏松性骨折诊断及治疗原则）》（2015年） 抗骨吸收抑制剂可能会使骨折修复过程中的骨痂变大，此种大骨痂也可能提供了更高的生物力学刚度和强度，规范化的常规剂量的双膦酸盐类药物对骨折愈合无不利影响，可考虑序贯治疗。 ☆《骨质疏松性骨折诊疗指南》（2017年） ①骨质疏松性骨折后，规范的双膦酸盐类药物使用对骨折愈合无不利影响。 ②对骨折愈合和内植物影响：骨质疏松性骨折后，应用双膦酸盐类药物会出现骨痂增大、矿化增加，未见骨折延迟愈合。骨质疏松性骨折内固定手术后，应用双膦酸盐类药物可抑制骨量的进一步丢失，提高内固定物的稳定性，降低内固定移位的发生率。骨质疏松性髋部骨折人工关节置换术后，应用双膦酸盐类药物可提高髋部骨量，减少假体周围骨丢失，降低假体松动发生率。 ☆《骨质疏松性椎体压缩骨折诊治专家共识（2021版）》（2021年） ①骨质疏松性椎体压缩骨折治疗的常用双膦酸盐类药物推荐阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠。 ②美国内分泌医师协会（AACE）和美国内分泌协会（ACE ）2020版绝经后骨质疏松症诊疗指南将过去12个月内发生骨折和多处骨折的骨质疏松者定义为极高骨折风险者，推荐选择唑来膦酸等注射剂型药物作为初始治疗方案；对高骨折风险者，推荐阿仑膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸作为初始治疗药物。 ☆《骨质疏松性椎体压缩性骨折诊疗与管理专家共识》（2018年） 对骨折愈合和内植物的影响：研究显示，双膦酸盐类药物会使骨痂增大、矿化增加，但骨骼强度及机械力学特性不会受到影响，常规剂量的双膦酸盐类药物不会致骨折延迟愈合。骨质疏松性骨折内固定手术后，应用双膦酸盐类药物可抑制骨量进一步丢失，提高内固定物稳定性，降低内固定移位发生率。 ☆《中国脆性骨折术后规范化抗骨质疏松治疗指南（2021）》（2021年） 脆性骨折术后抗骨质疏松治疗可优先考虑抗骨吸收药物，口服双膦酸盐类药物如阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸可作为首选用药，其未影响骨折愈合，不能耐受口服药物者可使用静脉双膦酸盐类药物如唑来膦酸。 ☆《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）》 双膦酸盐类药物可改善肿瘤骨组织的酸性微环境，致骨溶解减少，减轻癌痛，并显著降低恶性骨转移瘤病灶内的破骨活动，降低由此引起的高钙血症和高尿钙症。因其可阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S期转换，延长肿瘤细胞在放疗敏感的细胞周期的时段，可常规联用双膦酸盐类药物以增强骨转移灶对放疗的敏感性。此外，双膦酸盐类药物也可与化疗、内分泌治疗、止痛药物联用。 ☆《前列腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗 专家共识（2021版）》（2021年） 唑来膦酸是FDA目前批准用于降低经≥1 种激素治疗后进展的前列腺癌骨转移者发生SREs风险的唯一双膦酸盐类药物，其可预防SREs、治疗恶性高钙血症、预防接受雄激素剥夺疗法（ADT）治疗者的骨量减少。骨转移者应用双膦酸盐类药物能有效延缓疼痛的加重，减少阿片类药物的使用比例。 ☆《肾癌骨转移临床诊疗专家共识（2021版）》（2021年） 骨改良药物双膦酸盐类药物可用于肿瘤溶骨性骨转移引 起的骨痛及并发的高钙血症等，能缓解部分者的骨痛症状、延迟骨痛加重时间及减少阿片类药物使用。可与放疗、免疫治疗、靶向治疗、镇痛治疗联用。 4 //双膦酸盐类药物在骨科疾病中的使用注意 双膦酸类药物不会影响骨折愈合，但长期使用可引起骨相关不良反应如颌骨坏死（ONJ）、非典型股骨骨折（AFF）。 ⑴颌骨坏死 长期使用双膦酸盐类药物可增加颌骨坏死（ONJ）风险，发生颌骨坏死的风险由高到低依次为唑来膦酸、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和伊班膦酸钠。 ONJ主要危险因素有拔牙、植牙、双膦酸盐类药物的累积使用剂量及用药持续时间、牙周疾病和口腔感染。 ONJ以预防为主，初始治疗前应进行口腔检查和预防性治疗，并保持良好的口腔卫生。一旦开始双膦酸盐类药物治疗，尽量避免侵入性口腔科操作，如需进行牙科手术时，尽量保守处理，减少手术操作范围，推荐在进行侵入性操作前的1-3个月暂停使用双膦酸盐类药物，待口腔内伤口愈合后再继续治疗，加用抗菌药物也有助于预防ONJ发生。 对患有严重口腔疾病者，不建议使用。骨软化者禁用。 ⑵非典型股骨骨折 非典型股骨骨折（AFF）是在低暴力下发生在股骨小转子以下到股骨髁上之间的骨折，双膦酸盐类药物相关性AFF风险因素包括双膦酸盐类药物长期用药史（通常3年以上，中位治疗时间7年）、糖皮质激素治疗史、女性及在骨折发生前数月或数周出现大腿或腹股沟处疼痛、不适、无力等前驱症状。 长期使用者若出现大腿或腹股沟部位疼痛，需进行检查以明确是否存在AFF。一旦发生AFF，应立即停用双膦酸盐类药物。 参考文献： 1原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2017,10(5):413-433 2肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）[J].中国肺癌杂志,2019,22(4):187-199 3骨改良药物安全性管理专家共识[J].中华肿瘤杂志,2021,43(6):622-628 4围绝经期和绝经后妇女骨质疏松防治专家共识[J].中国临床医生杂志,2020,48(8):903-906 5中国老年骨质疏松症诊疗指南（2018）[J].中国骨质疏松杂志,2018,24(12):1541-1557 6男性骨质疏松症诊疗指南[J].中华内分泌代谢杂志,2020,36(10):817-827 7 2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识[J].中华内科杂志,2021,60(1):13-19 8骨质疏松性骨折围手术期干预指南[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2018,11(5):438-443 9中国骨质疏松性骨折诊疗指南（骨质疏松性骨折诊断及治疗原则）》（2015年）[J].中华骨与关节外科杂志,2015,8(5):371-375 10骨质疏松性骨折诊疗指南[J].中华骨科杂志,2017,37(1):1-6 11骨质疏松性椎体压缩骨折诊治专家共识（2021版）[J].中华医学杂志,2021,101(41):3371-3379 12骨质疏松性椎体压缩性骨折诊疗与管理专家共识[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2018,11(5):430-432 13中国脆性骨折术后规范化抗骨质疏松治疗指南（2021）[J].中华创伤骨科杂志,2021,23(2):93-101 14前列腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（2021版）[J]. 中华肿瘤杂志,2021,43(10):1016-1026 15肾癌骨转移临床诊疗专家共识（2021版）[J].中华肿瘤杂志,2021,43(10):1007-1015 16余伯龙等.使用双膦酸盐类药物的不良反应[J].中国骨质疏松杂志,2011,17(1):80-84 声明：本文为原创内容，作者punoka，仅用于学习交流！ |
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