创伤性脑损伤的CO2管理：从理论到实践

重症行者翻译组   梁艳   译

背景

在急性脑损伤患者中，利用过度通气来控制颅内容积，从而降低颅内压（ICP），这样的策略其是一把双刃剑。过度通气后发生血管周围碱中毒，导致血管收缩，从而减少脑血流量（CBF）。虽然这种作用持续时间很短，但过度通气有潜在的脑缺血风险。尽管所有严重创伤性脑损伤（TBI）患者均接受机械通气治疗，但动脉血二氧化碳分压（PaCO2）的目标仍不明确，尚没有足够的证据支持任何推荐建议。即使是最新的指南和共识文件也指出，严重TBI患者应该维持正常的动脉血二氧化碳分压（PaCO2 35–45 mmHg），不推荐长时间预防性深度过度通气（低质量证据）。有临床医师报告称，目标PaCO2大约为36–40 mmHg，在有ICP升高的表现时，通常会降低至大约30–35 mmHg。在本文中，我们从生理学概念出发，将回顾有关TBI中PaCO2管理的证据，并介绍一些关于TBI中使用过度通气的当前临床实践的数据。

脑血流与脑血管的CO2反应性

大脑耗氧量非常高，即每100克脑组织/分钟约消耗3.5 ml氧，相当于整个人体耗氧量的20%。这种高代谢能量需求需要对CBF加以调控，以避免脑缺血情况的发生，即代谢需求未得到满足的情况。在正常条件下，年轻成年人的CBF保持在每100 克脑组织/分钟 50-60 ml的恒定血流速，每分钟从700-800 ml 血液中摄取50 ml 氧气。大脑对氧的摄取率非常高：脑动-静脉血氧含量差为每100 ml血液 6.3 ml。考虑到大脑的高代谢需求和底物的储存有限，有必要将CBF水平维持在正常范围内。在生理条件下，这是通过多种机制实现的，通常称之为自动调节。

CBF取决于颅内小动脉（阻力血管）的直径，它随着血管舒张而增大，反之，随着血管收缩而减小。为了保持CBF恒定，这些血管在生理上对全身血压、血液粘度和代谢需求的变化而作出反应。CBF在功能上与局部脑代谢有关，如Fick方程所示：

其中，CMRO2是脑的氧代谢率，avDO2是脑动-静脉血氧含量差。代谢活动产生CO2，CO2反应性与脑血管以及CBF对CO2局部变化的反应有关。

PaCO2可通过通气来进行操控。PaCO2的变化将引起CO2通过血脑屏障的运动，并随之引起血管变化。PaCO2的升高会导致酸中毒，从而促使血管扩张。相反，PaCO2的下降会导致碱中毒和血管收缩。由于碳酸酐酶催化的下列反应随后重新平衡，该效应持续时间短：

从体外和体内研究中获得的数据表明，内皮细胞、平滑肌以及血管周围神经细胞、神经元和胶质细胞可能参与CO2的反应，并且这种复杂的机制似乎与血管周围pH的变化相关。pH变化对平滑肌张力的影响可以是直接的，改变细胞内钙的浓度，或通过第二信使系统介导，如：一氧化氮（NO）、钾和钙、前列腺素和环核苷酸等。前列腺素是有效的血管扩张剂，可激活腺苷酸环化酶并增加环磷酸腺苷（cAMP）。脑血管内皮细胞、血管周围神经、神经元和神经胶质细胞中NO合成酶（NOS）家族产生的NO会增加细胞内环磷酸鸟苷的浓度，从而引起血管舒张。环核苷酸减少钙进入血管平滑肌，直接或以允许的方式引起血管舒张，从而使高碳酸血症发挥其血管舒张作用。钾通道的开放以间接方式减少细胞外钙流入细胞，从而降低血管平滑肌的张力。在临床环境中，TBI患者PaCO2在20mmHg到60mmHg之间，每变化1mmHg，都会导致CBF的变化大约3%。低通气导致高碳酸血症使血管舒张和CBF增加，而过度通气则使血管收缩和CBF减少。

过度通气对颅内压和脑血流的影响

PaCO2的变化改变了颅内血容量，从而改变了颅内腔室（ICP）的压力。PaCO2和ICP之间的关系并非线性的。在大范围PaCO2的实验研究中，ICP和PaCO2之间是“S”形关系。Stocchetti等研究计算得出，PaCO2每变化1mmHg，脑血容量变化0.72±0.42毫升。类似的还有，Yoshihara等研究证明，在严重TBI患者中，每0.5 ml的脑血容量变化可导致1 mmHg的ICP变化。然而，在持续过度通气期间，尚不清楚过度通气对ICP的影响是否会持续存在。24小时后，随着血管周围空间的pH值恢复正常，血管收缩效应也随之减弱。

给TBI患者进行过度通气来降低ICP的主要问题之一是，CBF的减少引起的脑缺血的风险。1959年，Lundberg等首先发表了关于过度通气治疗颅内压升高的文章。作者指出，由于代偿机制维持了组织的氧合，过度通气并不会导致缺血的发生。事实上，在正常情况下，大脑的供氧量超过了其耗氧量，这种机制留下了一个重要的氧储备功能，使大脑能够承受CBF的减少，就像过度通气时那样。一年后，也就是1960年，Meyer等研究证实了这一假设，证明在健康志愿者中，过度通气对脑的氧代谢率（CMRO2）并没有影响。2002年，Coles等研究证明，即使记录到脑灌注压（CPP）和ICP值的改善，中度低碳酸血症可显著降低整体CBF，并导致受损大脑中严重低灌注的组织体积显著增加。作者们使用正电子发射断层扫描（PET）来量化33例TBI患者的局部CBF和代谢对CO2的改变而发生的反应性变化。这种影响并不局限于脑损伤后的前24小时，作者认为，当PaCO2降至33 mmHg以下时，即使过度通气是短暂的，也可能导致CBF的有害性降低。过度通气对CBF的直接影响是明确的，但其后果以及与缺血的联系，在某种程度上是有争议的。Diringer等在他们的研究中纳入了13例严重TBI患者，在TBI后的前8-14小时内，过度通气期间使用PET检测，发现CBF降低，脑对氧的摄取分数增加，CMRO2没有变化，这表明严重TBI患者的CBF降低是使用镇静剂治疗的结果，实际上镇静后先降低的是CMRO2，其次才是CBF的被动下降。

类似的研究还有，Letarte等在8例严重TBI患者受伤侧大脑附近放置了微透析探头，得出如下结论，过度通气降低PaCO2 10 mmHg，持续30分钟（基线PaCO2 35±2 mmHg），可使局部CBF降低20%，而乳酸/丙酮酸比率没有改变。

缺血被定义为代谢需求和CBF之间的不匹配。过度通气导致CBF减少，但似乎并不总是与氧供和代谢供应减少相关。最后，在2006年，Marion解释说，这些关于降低PaCO2水平的研究结果存在的差异,可能是由于局部CO2自动调节的完整性丧失，这可能是TBI所致，并建议，对于ICP升高的患者予以短期的过度通气，并认为是安全的。

目前的推荐建议

目前，关于TBI过度通气的随机对照试验（RCT）只有一项。在该试验中，Muizelar等将113名患者随机分为三组：正常通气组，定义为PaCO2 35±2 mmHg；预防性过度通气组，定义为PaCO2 25±2 mmHg；预防性过度通气+THAM（三羟甲基氨基甲烷）组，THAM用于补偿短暂的过度通气对脑血管收缩的影响所导致脑脊液（CSF）中缓冲碱碳酸氢根的损失。根据格拉斯哥昏迷量表（GCS；1-3和4-5）的运动部分评分对患者进行分层。在3、6和12个月时，采用格拉斯哥预后量表（GOS）对结果进行评估。对于GCS中运动部分的评分4-5的患者，过度通气组的3个月和6个月的GOS评分低于对照组或THAM组，但在12个月时的效果未得到证实。3-6个月和12个月的结果之间的差异可能是因为样本量太小；过度通气与不良预后之间的直接相关性尚未得到证实。此外，过度通气+THAM组的CBF低于对照组和过度通气组，表明过度通气效应是延长的。使用CBF或avDO2数据，三组中没有任何一组出现脑缺血的迹象。此外，在该试验中，过度通气被用作预防措施，而不是治疗策略，过度通气+THAM组的ICP病程最稳定。

把所有这些因素放在一起，第四版的《脑外伤基金会指南》指出，在TBI患者中，缺乏足够的证据支持在PaCO2管理中提出强有力的推荐建议。不建议使用25 mmHg或更低的PaCO2目标进行长期预防性过度通气，但这些患者的最佳PaCO2范围仍不确定。

最近的一次西雅图国际严重创伤性脑损伤共识会议建议，如果ICP对一线治疗（如：镇痛和镇静、渗透治疗、CPP维持和CSF引流）仍无反应，则把轻度过度通气，即PaCO2 32–35 mmHg，作为二线治疗。西雅图共识不支持较低的PaCO2水平，建议不要将常规过度通气把PaCO2降至30mmHg以下。同样，最近关于急性脑损伤患者通气的共识表明，急性脑损伤患者应避免高碳酸血症，把PaCO2的目标控制在生理范围35至45 mmHg之间。急性脑损伤和脑疝患者的短期过度通气可当作一种治疗选择。对于ICP升高患者，把过度通气作为一种治疗选择，尚未达成共识。

从指南到临床实践

2008年，Neumann等公布了从BrainIT（信息技术脑监测）数据库中获得的数据，该数据库分析了欧洲17个中心151名TBI患者的7703次血气分析。平均PaCO2为35.8±5.6 mmHg，且PaCO2分布在正常通气的范围内（PaCO2 36–45 mmHg）和中度过度通气（PaCO2 35–31 mmHg）范围内。大多数中心并不遵循《脑外伤基金会指南》在那时的建议 - 早期预防性过度通气以及在过度通气期间使用额外的脑氧合监测。

2018年，Huijben等在启动CENTER-TBI试验之前，对治疗策略进行了调查。在控制ICP<20 mmHg（69%）的情况下，最常报告的PaCO2目标为36-40 mmHg，在ICP升高的情况下，最常报告的PaCO2目标为30-35 mmHg（62%），这说明在临床实践中，过度通气被用作颅内高压患者的治疗选择。

从CENTER-TBI研究中获得了有关当前CO2管理的一些信息，该研究是一项纵向前瞻性数据收集，TBI患者来自欧洲65个中心。该研究于2014年12月19日至2017年12月17日期间进行，旨在更好地描述欧洲TBI患者的发病率、治疗和结果。对于每个入组CENTER-TBI试验的患者，在入院后的前7天记录每日最高和最低的PaCO2值，以及许多其他信息。在1100名入住ICU的机械通气TBI患者中，有2个以上的可用值，平均每日最低PaCO2为35.22 mmHg（SD=5.27），与BrainIT中的数据非常相似。然而，各中心最低PaCO2的平均值存在巨大差异（范围为32.3至38.6 mmHg）（图.1），突出了CO2管理方式存在重要差异。与未接受ICP监测的患者相比，在接受ICP监测的患者中观察到的PaCO2平均值更低，即34.7 mmHg对36.8 mmHg。总共有397名患者，每位患者至少有一次PaCO2<30mmHg。这些数据表明，由于各中心之间变异性较大，TBI患者仍在大量使用过度通气。在现阶段，我们仍在探索这些管理差异的影响。

图1. CENTER-TBI试验中的最低平均PaCO2值。来自参加CENTER-TBI试验的36个欧洲中心的1100名患者的数据。对于每个中心，第一周每天记录的最低PaCO2值的平均值用一个点表示，带有各自的置信区间。实线与最低平均PaCO2相对应。来自不同中心的平均每日最低PaCO2为32.3至38.6 mmHg。这一结果似乎更多地与各个中心的不同管理策略相关，而不是与不同的国家PaCO2管理策略相关。

结论

CBF和PaCO2之间的关系是众所周知的。60年来，作者们一直在讨论与过度通气引起的CBF降低相关的缺血风险，但没有发现强有力的证据存在。尽管过度通气导致CBF减少，但尚未证明这种CBF减少总是与代谢供应不足、继而引起缺血病变是相对应的。

在临床实践中，由于缺乏强有力的推荐建议，各中心对PaCO2的管理各不相同，过度通气仍然普遍在使用，尤其是在ICP升高的患者中。PaCO2水平与预后之间的相关性仍在探索中，需要进一步的研究来更好地描述TBI患者的呼吸机策略及其对预后的影响。