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IgG4相关肾病的三级淋巴组织形成及ANCA阴性血管炎原因

 limingxin1969 2021-12-11

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(教学病例

72岁男性,右肾 输尿管肿块切除后出现进行性肾功能不全。六个月之前,定期实验室检查发现轻度肾功能不全,Scr 1.11mg/dl,eGFR 50.7 ml/min/1.73 m2, 当时白细胞 7100 /μL,嗜酸性粒细胞241 /μL,尿蛋白 2 ,潜血阴性,尿糖 4 。定期腹部 CT 显示其右输尿管上段有肿块,右肾轻度积水(图a和b)。增强 CT 显示肿块直径为 21 毫米,环绕着右输尿管,管腔内表面光滑。考虑为右输尿管癌,给予盐酸吉西他滨和顺铂,并加入间歇性地塞米松10 mg/天作为支持治疗。入院前两个月,肿块变小(图c),然后进行右肾 输尿管切除术

既往史:18年前除膀胱肿瘤切除术,无复发;高血压18年;有2型糖尿病;吸烟;无过敏史

家族史:父亲,母亲和兄弟都有糖尿病

药物史:氨氯地平,西他列汀, ipragliflozin L-proline 和胰岛素


1

光镜

切除的输尿管肿块显示没有恶性肿瘤, 单核细胞浸润到输尿管肌层外,有 IgG4 PC 浸润 > 100/HPF(图h和i),闭塞性静脉炎(图g)和席纹状纤维化(图e和f),还观察到类似生发中心(GC)的结构(图i)。考虑 IgG4 相关的输尿管炎

105个肾小球,39个为全球硬化,剩余小球表现为弥漫性系膜扩张,有小动脉玻璃样变和弓状动脉、小叶间动脉的硬化(图a)。大量淋巴、浆细胞浸润在肾被膜下方和中等大小的动/静脉周围,未发现纹状纤维化或闭塞性静脉炎。在某些部位,淋巴、浆细胞聚集形成类似生发中心的结构(图 b和c)。免疫染色显示大量 IgG4 浆细胞 浸润 (28/HPF) ,围绕在淋巴滤泡样结构周围(图 d-f)。这些结构中大部分由T细胞、B细胞和CD21阳性的树突状细胞组成,表明为成熟的三级淋巴组织 ( tertiary lymphoid tissue,TLT)(图 g和h)


Q

诊断与鉴别诊断?


诊断与随访

诊断:

· IgG4相关的肾小管间质性肾炎(IgG4-TIN)

· 糖尿病肾病(IIa)


随访

· 患者手术后肾功能逐渐恶化,被收入肾脏科。体格检查显示泪腺或唾液腺无肿胀,无淋巴结肿大。尿蛋白 ±,尿糖 2 ,潜血阴性。血液检查发现白细胞6900 /μL,嗜酸性粒细胞511 /μL,Scr 2.04 1.11mg/dl,eGFR 26 ml/min/1.73 m2,HbA1c 6.5%,血清IgG 1674 mg/dl,IgG4 112 mg/dL,抗核抗体 1:160,类风湿因子 47 IU/mL,补体正常。详细数据见下表 

· 增强 CT未检测到其他 IgG4-RD 病变 

· 本病例没有影像学异常提示IgG4相关性疾病,但是输尿管炎为IgG4相关,右肾有IgG4阳性浆细胞围绕TLT,考虑肾脏存在早期的IgG4-TIN,给与泼尼松龙 30 mg qd治疗


三级淋巴组织 ( tertiary lymphoid tissue,TLT)和肾脏

· TLT是异位淋巴结构,由多种刺激在非淋巴器官中诱导的次级淋巴器官, 由富含 T 细胞的区域和成熟的 DC 组成,靠近 B 细胞卵泡,具有被浆细胞包围的生发中心的特征 

· TLT的形成:慢性炎症期间,肾脏常驻免疫细胞释放炎症因子和白介素,作用于基质细胞,基质细胞释放血管内皮生长因子 (VEGFC)、粘附分子(ICAM-1) 和趋化因子,募集免疫细胞并产生小静脉和淋巴管


· TLT的形成分为三期(如下图) 

a. I期,不成熟的 TLT 主要包含T 细胞和成纤维细胞 

b. II期,早熟的 TLT 包含滤泡树突细胞(FDC)、成熟树突细胞 (DC) 和小 B 细胞滤泡,但缺乏生发中心 

c. III期,成熟的 TLT 具有突出的树突细胞、小静脉(HEV)、淋巴管(LV)和生发中心 


· TLS中细胞群的标志物 

a.T 细胞:CD3、CD8 或 CD4

b.B 细胞:CD20、B220 和增殖标记 Ki67

c.浆细胞:CD269 d.巨噬细胞:CD68

e.滤泡树突细胞(FDC):CD21

f.树突细胞 (DC):DC-LAMP 、MIDC-8

g.高内皮小静脉(HEV) :PNAd

h.淋巴管:LYVE1


· 在各种病理状况下观察到 TLT,例如LN、ANCA相关性肾炎、IgAN、移植排斥反应、肾盂肾炎和老年肾等,与各种肾病的功能、形态学改变相关: 

a. 在LN中,TLT内观察到免疫球蛋白的克隆限制和体细胞突变,并且TLT的存在与肾小球基底膜上的免疫复合物沉积密切相关 

b. 在移植肾,晚期TLT与移植肾的功能丢失相关(见下图)

c. 在IgAN中,肾功能进展组vs非进展组的TLT比例为83.3% 对 33.3%


· 使用地塞米松可以减少缺血再灌注小鼠肾脏中TLT的数量


上期发散性思维的问题

ANCA 阴性的寡免疫性新月体性肾炎可能有哪些原因?


回答

· 抗 PR3 抗体滴度低,只能使用超灵敏免疫测定法才能检测到 

· 血浆铜蓝蛋白片段抑制MPO抗体测定 

· 足细胞特异性非免疫触发新月体形成 

· 溶酶体相关膜蛋白 2 (LAMP-2) 的自身抗体可以产生ANCA 阴性的寡免疫性新月体性肾炎 

· 一项研究发现 ANCA 阴性的寡免疫性新月体性肾炎可能是由于补体替代途径的异常


本期发散性思维:

IgG4 相关肾病中席纹状纤维化与一般间质纤维化的成分有何不同?



参考文献

1. BMC Nephrol. 2021 Jan 19;22(1):34

2. Autoimmun Rev. 2021 Oct 27;102980

3. Immunol Rev. 2021 Jul;302(1):196-210

4. J Am Soc Nephrol. 2021 Nov 1;ASN.2021050715

5. Kidney Int. 2020 Aug;98(2):448-463

6. Clin J Am Soc Nephrol. 2014 Feb;9(2):255-64

By 肾世风云·Haiyang


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