Published: 18 November 2017 Risks of flexible ureterorenoscopy: pathophysiology and prevention Palle J. S. Osther Urolithiasis volume 46, pages59–67 (2018)Cite this article  Abstract 目前，输尿管软镜 (fURS) 的适应症正在扩大，主要是由于技术进步。尽管来自临床系列的数据明确表明 fURS 是一种安全的手术，但也确实会发生严重的并发症，包括脓毒血症和输尿管损伤。这些并发症似乎是 fURS、输尿管通路鞘和冲洗的独特因素造成的，将正常的上尿路生理推向病理生理过程，包括肾内/肾盂静脉回流和输尿管收缩，可能导致脓毒血症、出血和输尿管病变的并发症。有关正常上尿路生理学的知识对于了解如何避免或最小化 fURS 的这些有害影响至关重要。将讨论肾内压升高和输尿管通路的病理生理学，作为了解预防措施的基础。从病理生理学角度回顾了抗生素、输尿管通路鞘、安全导丝、止痛药以及药理学调节对肾盂输尿管动力学的影响。 Introduction 通常，使用输尿管软镜 (fURS) 治疗上尿路结石被认为是一种安全的手术。据报道，总体并发症发生率为 7-15% 。绝大多数并发症是轻微的（≤ Clavien II 级）。更高级别的并发症（Clavien III 级和 IV 级）甚至死亡（Clavien V 级）似乎与 (1) 合并症（心血管-肺事件）有关；(2) 疼痛、出血和/或感染，包括脓毒血症。在术前患者选择和准备期间应处理合并症方面，而疼痛、出血和感染可能被认为与手术本身的独特要素直接相关：通路和冲洗 。在这篇综述中，将从病理生理学的角度讨论与手术相关的并发症——换言之：上尿路的正常生理学如何对 fURS 做出反应，以及如何将由此产生的有害影响降至最低？ 上尿路生理学 为了了解正常的尿路生理学如何转化为导致 fURS 并发症的病理生理过程，将重点介绍正常生理学的某些方面。 起搏细胞和蠕动活动 上尿路的任务是将最终的尿液从肾脏输送到膀胱。这是通过将尿液向远端推进的协调蠕动来实现的。肾盂和输尿管中所谓的蠕动起搏器细胞会自发地产生和传播电活动以控制这一过程。最近，已经表明要发生协调的近端和远端蠕动需要两种蛋白质：c-kit 酪氨酸激酶和超极化激活的环核苷酸门控同种型 3 (HCN3) （图 1）。这两种蛋白质或其相关同种型对于肠道运动 (c-kit) 和心脏传导系统 (HCN4) 也至关重要。HCN3 mRNA 和蛋白质在肾盂-肾交界处强烈表达，肾盂中的自发电活动被认为起源于此处。C-kit 阳性细胞已被证明与近端输尿管的平滑肌细胞相邻，实验数据表明这些细胞表现出自律性 。因此，蠕动起搏器细胞的联合活动，通过在肾盂-肾连接处和输尿管-肾盂连接处/近端输尿管水平自发去极化，产生协调的蠕动，向远端传播。已经表明，蠕动随基线骨盆压力而变化，这支持了以下理论：除了自发活动外，蠕动可能受肾盂肌肉组织的压力调节，在增加利尿期间肾盂压力升高，平滑的肌肉组织承受压力，从而增加肾盂活动的频率，从而增强尿液运输能力（图 2）。对人类和动物模型的研究表明，在以上尿路功能异常 [膀胱输尿管反流 (VUR) 和输尿管盆腔连接部阻塞 (UPJO)] 为特征的发育性尿路疾病中，蠕动起搏器细胞标记物表达发生改变 。此外，数据表明，慢性输尿管阻塞会破坏似乎由各种受体调节的微妙协调蠕动机制。 图1 HCN3 阳性细胞在肾-肾盂交界处（红色）和近端输尿管中 c-kit 阳性间质细胞（绿色）的位置。在多肾盏中产生输尿管蠕动的一个概念是肾盏中存在几个主要起动装置；在肾盂输尿管交界处/近端输尿管中，二级蠕动起搏器的固有频率，略低于肾盏蠕动起搏器的固有频率。这两个过程协同产生输尿管蠕动。肾盏和肾盂起搏器活动之间的频率梯度对于初始化和控制顺行蠕动至关重要。 图2 输尿管软镜检查 (fURS) 期间肾内压升高的病理生理学。 引入输尿管软镜和冲洗会导致肾内压升高，当超过阈值水平时，可能会导致肾盂内肾小管、静脉和淋巴回流和静脉破裂，可能会出现脓毒症和出血并发症。此外，肾盂压力增加会导致肾盂内肌肉拉伤，导致肾-肾盂和输尿管肾盂腔连接处的具有蠕动起搏器作用细胞的活性增加，导致输尿管收缩（蠕动），这可能使输尿管通路复杂化，增加输尿管病变的风险 参与输尿管运动的受体 人们普遍认为——肾上腺素能药物和胆碱能（副交感神经）激动剂可刺激输尿管活动，而肾上腺素能激动剂抑制输尿管蠕动。已证明用于输尿管松弛的最有效的儿茶酚胺是 β3-肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素，这表明 β3 受体在输尿管中最为丰富。一氧化氮 (NO) 和硫化氢 (H2S) 已被确定为泌尿道神经传递的关键介质，参与调节输尿管平滑肌活动，从而调节上尿道的尿流动力学 。一氧化氮合成酶 (NOS) 活性的抑制似乎会增加输尿管远端的输尿管张力和管腔内压力，从而导致动物模型中的肾内压升高。已显示由胱硫醚 Υ-裂解酶合成的 H2S 通过非 NO 依赖性途径参与膀胱内猪输尿管的抑制性神经传递，通过 KATP 通道激活导致平滑肌松弛]。表 1 列出了参与肾盂输尿管动力学的受体和介质。 表 1 参与输尿管运动调节的受体和介质表 1 参与输尿管运动调节的受体和介质来自：柔性输尿管肾镜检查的风险：病理生理学和预防
返回文章页面 Table 1 Receptors and mediators involved in the regulation of ureteral motilityFrom: Risks of flexible ureterorenoscopy: pathophysiology and prevention
参与上尿路疼痛机制的受体 上尿路的急性阻塞被认为是人类可能经历的最剧烈的疼痛状况之一 。观察表明疼痛受体（机械敏感）参与监测输尿管蠕动和扩张。在人类中，肾盂扩张会引起疼痛，而对肾被膜和实质施加的刺激或压力则不会。已经在肾盂和输尿管以及肾动脉和静脉中发现了机械感受器 。在动物研究中，已经描述了两种类型的机械敏感传入神经（U-1 和 U-2）。U-1 传入（所有机械敏感单位的 9%）对输尿管的收缩有反应。它们对腔内膨胀的阈值较低（平均 8 mmHg），对压力刺激的反应时间很短，因此被认为参与了蠕动监测 。U-2 传入（所有机械敏感单元的 91%）被认为具有伤害感受功能。它们对蠕动没有反应，但在长时间潜伏期（大于 3 秒）后对剧烈膨胀（25 mmHg）有反应[22, 24]。机械敏感传入和参与肾盂输尿管动力学的受体之间的相互关系尚未得到充分探索，但可以相信存在一些相互作用 。 输尿管软镜病理生理 肾内压 肾盂的正常腔内压（肾内压）已显示在 0-15 mmHg 的范围内。正常的输尿管收缩，每分钟发生 2 到 6 次，正是推进的单向收缩波迫使尿团，沿着输尿管的长度向下进入膀胱。生理尿流的压力-流量关系随着流速的增加而变化 。在流速高达 4 ml/min 时，肾盂充盈压不会升高，因为输尿管肾盂连接部保护肾脏免受压力增加。在 4 到 6 ml/min 的流速下，压力-流量关系的特点是肾内压显着增加，因为前面的蠕动收缩环抑制了被动填充。大约 6 ml/min 的流速导致压力增加较少。当流速超过 6 ml/min 时，输尿管就像一个开放的管子，压力和流量之间呈线性关系。这样，即使在生理流动条件下，上尿路也能保护肾实质免受压力增加的影响。当肾内压进一步升高时，其他代偿机制开始起作用，以减少压力增加，这从发育中的肾脏被认为是危险的 。这些代偿机制也存在于完全发育的成人肾脏中，可能会转化为病理生理过程。 fURS，并可能导致严重的并发症（图 2）。仅通过将半刚性或柔性输尿管镜引入输尿管，就会导致肾内压升高（范围效应），并且在 fURS 灌注期间（无通路鞘）测量到的平均肾内压在 60-100 mmHg 范围内。通过在激光碎石术期间使用强制冲洗，压力升至 300 mmHg 以上并不少见。我们从动物和人类研究中得知，当肾内压升高超过 20-30 mmHg 时，会发生肾盂内肾小管回流，这会导致肾血流量 (RBF) 减少。当肾内压升至30-50 mmHg时，出现明显的肾盂-静脉回流，研究兔在压力升高至60-70 mmHg时出现穹窿破裂导致肾盂-窦性和肾盂-淋巴回流，而仔猪 在200 mmHg。因此，随着常规 fURS 期间看到的肾内压水平，肾盂肾小管甚至肾盂静脉和肾盂淋巴回流几乎总是发生，这可能与感染性和出血性并发症以及肾功能损害有关。 fURS 期间与肾内压相关的并发症 fURS 后的感染并发症可能与肾内压直接相关。评估输尿管软性碎石术后全身炎症反应综合征 (SIRS) 的标志物时，冲洗量被确定为 SIRS 的独立危险因素，冲洗量明确对应 fURS 期间的肾内压 。在泌尿外科学会临床研究办公室 (CROES) 输尿管镜检查全球研究的大型系列研究中，2.97% 的病例报告了术后感染并发症，其中 0.3% 为严重脓毒血症。其中一名脓毒症患者死亡 。最近一份关于 fURS 相关死亡率的报告显示，6 例中有 4 例与脓毒血症有关 。因此，虽然很少发生的脓毒血症似乎是 fURS 最危险的并发症，但这种可怕的并发症似乎与手术过程中肾内压升高有关。 肾盂或肾实质破裂导致的危及生命的出血并发症也可能与肾内压升高有关 。在一项系统评价中，输尿管镜检查术后肾周血肿的发生率为 0.45%。死亡率为 2.5%。诱发因素包括中重度肾积水、肾皮质薄、手术时间延长、高血压和术前尿路感染 (UTI)。 在小型猪中，高压输尿管肾盂镜检查的急性期（> 150 mmHg）可见肾小管空泡化和变性，内镜检查后 4-6 周，出现化生、肾周血管炎和变性的组织学体征，.这种变化是否会转化为持续的实质损伤尚不清楚。然而，已经表明，肾结石患者出现不良肾脏结局的风险增加，尤其是女性和症状反复发作的患者 。重复的高压 fURS ，可能会增加这种风险，如果上述发现在人类中也是有效的，并且没有理由相信它们不是，因为每当尿液逃离其正常的储存器时，就会促进纤维化。此外，异常乳头形态，如复合乳头可能对压力增加更敏感，因为众所周知，复合乳头发生肾内反流的压力低于单纯乳头。因此，肾结石形成者亚群，在软镜手术后发生肾内压相关并发症和肾功能损害的风险更高。此外，肾内回流可能是造成乳头状损伤的原因，随后发展为结石生长的病理部位，并可能形成恶性循环。 fURS 期间的高肾内压是否与术后疼痛程度相关，尚未得到彻底探讨。最近的一篇论文表明，经皮肾镜取石术 (PCNL) 期间肾盂压力升高 (> 30 mmHg) 与术后疼痛评分较高和住院时间较长有关 。可以想象，这也适用于 fURS，因为 fURS 期间产生的肾内压明显高于 PCNL 。我们从经验观察和动物研究中了解到，持续的高压与发病率和不可逆的肾损伤有关 。fURS 期间多个压力峰值在并发症和肾损伤发展中的作用仍有待评估。 通路鞘 正常通畅的输尿管直径为 3-4 毫米，对应的周长为 9-12 Fr。因此，插入 尺寸高达 10 Fr 的仪器（脓毒、通路鞘等）。应该可以接受输尿管通路。然而，决定是否可以进入的不仅仅是输尿管腔的“解剖尺寸”。所有定期进行输尿管镜检查的人都遇到过输尿管镜或通路鞘不能通过输尿管，但是，在 JJ 支架存在几天后，镜或鞘很容易通过。其原因可能是 JJ 支架虽然放置以确保引流，但代表了慢性阻塞，抑制了蠕动机制，将输尿管转变为具有非接合性尿液运输的非动力管。在这样的输尿管中，通过输尿管镜或通路鞘要容易得多，因为通常由肾内压力增加/由于器械通过和冲洗引起的肾盂扩张（应变）引起的蠕动波被抑制（图 2）。 fURS 期间与随访相关的并发症 认识到输尿管软镜操作期间确实会发生输尿管损伤，已经提出了有产输尿管软镜损伤评分。基于这些，已经介绍了术后 JJ 支架置入术的建议。尽管文献中报道的与 fURS 相关的可见输尿管病变的发生率通常非常低 (1-3%)，但在手术结束时，对输尿管管腔进行系统评分表明，病变的发生率相当高更高。在 Traxer 和 Thomas的前瞻性系列研究中，359 名连续患者使用 12/24 Fr 进行了 fURS。在输尿管通路鞘 (UAS) 中，当在手术结束时，退回输尿管镜时，系统地评估输尿管的病变。在 46.5% 的病例中发现输尿管损伤，其中 13.4% 代表肌层病变（粘膜病变以外）。实验动物模型最近证实，用通路鞘对输尿管进行器械检查确实对器官产生了深远的影响。使用促炎介质环加氧酶-2 (COX-2) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 评估 UAS 对输尿管壁的影响，发现 COX-2 和 TNF-α 在使用 UAS 后的输尿管壁中发现这些炎性因子的异常。 这些发现的临床意义仍不清楚。在实验性膀胱出口梗阻中，COX-2 上调主要发生在响应机械拉伸的平滑肌细胞中，这可能表明应变激活的 COX-2 表达在膀胱平滑肌细胞轮廓和病理壁增厚中起作用 。同样，应变诱导的促炎介质上调可能与术后输尿管功能障碍有关，从而导致引流问题。此外，在类似的猪模型中，放置 UAS 后输尿管壁病变的组织病理学评估显示输尿管肌层病变数量明显高于内窥镜观察到的数量，这表明内窥镜在大多数情况下低估了病变的组织病理学范围。这些数据与促炎标志物的数据一致，可以解释个体间对术后支架置入术和止痛药的需求差异。这些观察结果是否对长期输尿管运动功能具有临床意义仍有待评估。虽然在 fURS 后很少报告明显的输尿管狭窄形成 (< 2%)，但重复 fURS 对输尿管运动功能的影响尚不清楚。每个定期进行输尿管镜检查的人偶尔都会观察到，一些患者在之前的逆行内窥镜手术后会出现僵硬、纤维化的输尿管，尽管在最初的手术过程中没有遇到明显的病变。此类病例可能被视为边缘狭窄病例，这些病例无疑在临床系列中的报告非常不一致，尽管它们确实代表了与肾功能损害（慢性引流问题）有关的临床问题情况以及在结石的情况下执行重复逆行手术的困难复发。 与通路相关的最令人恐惧的并发症之一是输尿管撕脱。输尿管撕脱当然可能是由于在狭窄的输尿管中过度器械操作引起的；然而，它的发生肯定也有病理生理学上的扭曲。如前所述，逆行进入输尿管时肾盂扩张会导致蠕动波，这可能会使进入内镜或进入鞘变得复杂。在近端或远端推进过程中，输尿管也可能在瞄准镜周围收缩，如果没有观察到这一点，可能会导致输尿管病变甚至撕脱，尽管在瞄准镜尖端没有遇到直接可见的问题。 目前，由于技术进步，fURS 的适应症正在扩大，可以处理更大的具有复杂解剖结构的肾脏中较大的结石，但通常以分阶段手术的形式逆行进行 。这意味着的输尿管将多次承载输尿管镜和 UAS。因此最重要的是关注最小化 fURS 的潜在病理生理影响。 从病理生理学角度预防 fURS 并发症 输尿管是一个管腔很小的薄壁精密器官，在其中过度用力可能会给患者带来灾难性的后果。URS 后输尿管应该可以不受限制地输送尿液。因此，由于必须穿过这个脆弱的器官，因此在进行逆行肾内手术 (RIRS) 时，手术中的温和原则在 fURS 中可能被认为非常重要 。除此之外，上述考虑强调了上尿路生理学具有独特的特征，可能受 fURS 独特特征的影响而发展为病理生理学。因此，了解这些病理生理过程可能有助于最大限度地减少有害影响。 灌注 为了保持低肾内压，冲洗量应保持在最低限度，刚好足以确保能见度。用于按需冲洗的手持设备可能会有所帮助，但应谨慎使用，因为它们可能会产生很高的压力 。调压灌溉泵的作用需要进一步评估。 抗生素 由于几乎所有输尿管软镜手术都会发生肾内甚至肾盂静脉回流，因此有关尿路结石的主要指南建议 (1) 在取石前排除或治疗尿路感染，以及 (2) 对所有接受上尿路内泌尿外科治疗的患者进行围手术期抗生素预防预防脓毒症。在 CROES URS 全球研究中，在匹配病例对照分析中发现，在接受输尿管镜检查治疗输尿管和肾结石的基线尿培养阴性的患者中，术前预防性抗生素治疗并未降低术后 UTI 和发热的发生率.。因此，从经验的角度来看，fURS 前尿培养阴性的患者，是否需要围手术期抗生素预防仍存在争议。已经表明，排尿的术前培养阴性，并不总是反映结石和肾盂尿培养 的情况。因此，并不总是可以预测带有激光碎石术的 RIRS 是否会释放病原生物，由于回流机制可能导致严重的脓毒血症并发症（图 2）。基于这些反思和脓毒症对患者的潜在严重影响，作者认为，对于输尿管镜结石治疗，围手术期预防性抗生素治疗是推荐的。 输尿管通路鞘 (UAS) 来自五个临床病例、尸体肾脏、猪泌尿道和体外解剖模型的数据表明，使用 12/14 FrUAS ，fURS 期间肾内压显着降低。使用人工肾模型显示，所有放置10/12 FrUAS，可以提供低于 30 mmHg 的压力 。手术期间使用 UAS 10/12 Fr 为可视下提供较好的冲洗流量，与更大尺寸的 UAS (12/14 Fr) 相当。由于在 UAS 插入过程中，输尿管壁的压力无疑更大，当使用更大尺寸的 UAS 时，这些数据肯定有利于使用 10/12 Fr。UAS 或更小，前提是合适的镜鞘比。 最近的技术发展为我们提供了越来越小的输尿管软镜 (7-9 Fr)。然而，无论输尿管软镜的尺寸如何，如果要使用UAS，它的直径必须比软镜镜体大，这使得UAS成为一把双刃剑：一方面它降低了肾内压和潜在的脓毒血症并发症，另一方面，它可能会增加致输尿管损伤的风险。此外，在通过导丝推进 UAS 期间，不可能在视觉上意识到逆行通路引起的输尿管蠕动波（图 2）。这可能是在没有鞘的情况下执行 fURS 的一个论据，另一方面，这可能导致更高的肾内压 。因此，可以根据风险是否大于另一种风险来平衡有鞘或无鞘 fURS。换句话说，UAS 应该用于适应症，而不是常规使用。 安全导丝 传统推荐使用安全导丝作为 fURS 的标准。最近， 随着更小、更稳定的输尿管软镜以及更小尺寸的 UAS 的技术发展，人们质疑是否仍应将安全导丝视为 fURS 的强制性要求 。此外，已经表明，与无导丝输尿管软镜术相比，使用安全导丝时，输尿管镜在输尿管上下移动的阻力明显更高。因此，沿着导丝推进输尿管镜或 UAS 可能会增加应变，引起的输尿管病变的风险。当然，它强调了缩小输尿管镜和 UAS 直径的重要性。在 Ulvik 等人的研究中，一个专门设计的力计连接到输尿管镜，测量在输尿管镜检查期间，移动输尿管镜所需的力 。这个概念可能是常规输尿管镜检查未来发展的重点。安全导丝的放置可能具有上述讨论之外的其他安全方面，并且仍然在主要指南中推荐用于 fURS 。 术前放置支架-作用在于让输尿管成为非动力输尿管 临床上众所周知，有些患者最初可能无法进入输尿管，但经过一段时间的JJ支架置入后，进入很容易，甚至更大的进入可能成为可能。如上所述，这是由于 JJ 支架将输尿管转变为非动力管。因此，当阻力太大而无法推进范围时，应始终考虑在后期重复输尿管镜检查时使用 JJ 支架。扩张正常的输尿管，可能会导致肌层损伤。事实上，已经证明在 RIRS 之前使用 JJ 支架，将 UAS 相关的损伤减少了七倍 ，并且这种支架是成功放置 12/14 FrUAS 的最重要预测因素。此外，除了提高安全性外，RIRS 的疗效 [无石率 (SFR)] 也可以通过术前放置支架来提高 。这可能是因为术前放置支架增加了 UAS 的成功放置，并且带有 UAS 的 RIRS 可能会提高 SFR。 疼痛 上尿路腔内压力升高会引起疼痛，而 fURS 总是会导致术后疼痛，这可能是由于刺激了肾脏和输尿管中的机械感受器。此外，输尿管软镜检查期间增加的压力水平似乎与术后疼痛评分相关，导致住院时间延长。NSAID 对急性肾绞痛疼痛和炎症的影响，长期以来一直用于临床实践。如上所述，促炎介质可能与术后输尿管功能障碍有关，因此，NSAIDs 可能有益于预防疼痛和术后尿路梗阻，这可能反映在术后支架植入的需求减少上。 药物调节 可以通过阻断或刺激不同的受体来调节上尿路动力学。术前口服坦索罗辛（α1 受体阻滞剂）已被证明可降低肾内压。然而，它对输尿管收缩性没有任何影响，因此在 fURS 期间不太适合输尿管松弛。在动物研究中，静脉内给药时，β-激动剂如异丙肾上腺素和非诺特罗已被证明可显着降低管腔内压力和输尿管收缩。对于临床使用，由于心血管副作用，全身给药的 β-激动剂似乎是不可接受的。然而，动物和人体研究表明，局部施用 β-激动剂可能更有效地降低肾内压和输尿管收缩。在一项随机对照临床试验中，表明用极低浓度 (0.1 μg/ml) 的 β3-激动剂异丙肾上腺素冲洗可显着降低人类 fURS 期间的平均肾内压和压力峰值数量，而没有全身副作用 ，尽管局部施用极低浓度的异丙肾上腺素似乎能够降低肾内压和输尿管张力，这是 fURS 的两个主要病理生理效应，但其在体内积累时的潜在心血管毒性，使其对临床应用的吸引力降低。其他药物，例如通过 NO 和 H2S 途径起作用，可能更合适 ，并且 fURS 期间骨盆和输尿管运动的药理学调节绝对值得进一步关注。 结论 目前，主要由于技术进步，fURS 的适应症正在扩大。尽管来自临床系列的数据明确表明 fURS 是一种安全的手术，但确实会发生严重的并发症，包括脓毒血症和输尿管病变。这些并发症与正常上尿路生理学的独特特征与 fURS 的特征要素（通路和冲洗）之间的相互作用密切相关。关于这种相互关系的知识可能有助于避免减轻或尽量减少 fURS 的潜在有害影响。 |
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