 01 溶剂对 API 产品和工艺的影响 在药物开发过程中，结晶工艺贯穿于整个 API 的分离与合成。其中，结晶工艺开发中溶剂的选择至关重要，它影响产品的化学纯度、固态形式(晶型)、固态属性 (颗粒属性)。 对化学纯度的影响 根据 ICH 指导原则，溶剂有其 “天然属性”，分为三类。当我们选择某种溶剂时，已经确定了它在产品中的最高残留限。  通过溶液结晶可以除杂，但如果溶剂使用不当，也会产生不需要的杂质。例如，在常见的磺酸体系中，如果用醇做溶剂，可能会产生磺酸酯杂质。因此，一开始选择溶剂的时候，需要充分考虑它对产品化学纯度的影响。 对固态形式 (晶型) 的影响 一些 API 在特定的溶剂中可以形成溶剂合物，可能对开发无水晶型和水合物造成干扰。 在开发某一个 API 的结晶工艺时，首先需要确定目标晶型。有些 API 存在不止一种晶型，通过梳理晶型转化关系图，可以避开干扰溶剂 (可以形成溶剂化合物的溶剂)，缩小溶剂筛选范围。 针对水合物的开发，需要研究它与无水晶型或水合物的关键水活度，从而确定溶剂中合适的水含量范围。对于无水晶型的开发，除了考虑水合物的影响外，还需关注目标晶型与其他无水晶型的关系：单变还是互变，从而确定合适的结晶温度。 对物料固体属性的影响 溶剂是影响晶体形貌的重要因素之一。 通过晶体生长实验，可以观察到不同种类的溶剂会对晶体的大小、形貌产生影响。有时候溶剂比例的变化，也会对晶体形貌产生影响。  02 溶剂筛选案例分享 案例一 颗粒控制 背景 已有实验筛选数据，晶型转化关系研究充分，目的改善颗粒大小，提高产品的堆密度。 筛选溶剂的流程 · 针对目标晶型，前期根据晶型关系转化图，避开不需要的溶剂。 · 根据溶解度结果，筛选出 8 种溶剂，进行晶体生长评估，从中确定 4 种候选溶剂。 · 针对 4 种候选溶剂，进行溶液稳定性评估，结合溶剂种类 (2 种 2 类和 3 类溶剂)，最终优先选择了 2 种 3 类溶剂。 · 针对候选的 2 种 3 类溶剂，进一步做了溶解度和结晶实验，最终选择了 1 种更经济、环保的溶剂。 · 确定完溶剂体系后，进行结晶工艺开发和优化。 案例二 晶型控制 背景 某化合物，前期已经发现了 11 种晶型，目标是开发其中一种无水晶型的结晶工艺。前期研究数据有限，没有晶型关系转化图，为溶剂筛选增加了难度。 筛选溶剂的流程 · 对常用的 2 类和 3 类溶剂，进行溶解度测定，得到正溶剂、反溶剂信息，再进行晶型稳定性实验。 · 设计了反溶剂添加实验，但没有发现目标晶型，实验陷入困境。 · 通过前期研究资料，了解到目标晶型是在乙腈体系制备得到。同时发现乙腈体系湿品为一种新晶型，晾干后转为目标晶型，推测目标晶型为 desolvate。该晶型与乙腈有溶剂依赖性，选择乙腈为溶剂。 · 若项目开发时已知目标晶型的晶型属性，在后续溶剂选择中可以直接确定乙腈，不需要进行溶剂筛选工作，可以大大缩短项目周期，节省成本。 · 应用 Technobis Crystal16 , 很快地测定了在乙腈体系下的溶解度曲线和亚稳态区 (mszw)。  · 根据获得的实验结果，设计了降温结晶实验，理想地获得了目标晶型。 03 筛选溶剂的流程总结 Crystal16 高通量结晶实验优势 1.小工作体积：0.25 - 1ml 级反应，节省原料; 2.多反应平行：16 个平行反应器，4 个平行 / 独立模块; 3.非侵入式浊度探头：实时浊度测定，避免交叉污染; 4.高输出信息：快速绘制溶出曲线，亚稳区宽度; 5.紧凑台式设计：体积小巧，节约实验室空间。 |
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