«Cell»前沿：不衰老和不患癌可以兼得？美科学家总结20年端粒研究揭示「衰老与癌症」关系

近日，来自MD安德森癌症中心的三位著名端粒研究专家，在顶级科研期刊«Cell»上发表的一篇综述，概述了端粒研究的历史和现状，突出了端粒功能障碍与衰老标志之间的联系，并通过端粒生物学的视角，描述了端粒功能障碍是如何放大或驱动衰老过程及其相关疾病的分子通路，并促进年龄相关疾病的发展，如神经退行性疾病和癌症。现编译如下，以飨读者。

端粒和端粒酶的研究历史

图1：人类端粒领域发现的时间表

端粒蛋白复合体与端粒酶复合物的作用

图2：脊椎动物的端粒/端粒酶复合体

端粒通过T环、鸟氨酸四联体结构及端粒结合蛋白稳固地结合在染色体3'末端，端粒蛋白复合体由六个蛋白亚基组成。而端粒酶是具有端粒特异性的末端转移酶，主要由端粒酶逆转录酶TERT、端粒酶RNA组分TERC及端粒酶相关蛋白构成（图2）。

端粒及其复合物的特殊结构能够抑制来自端粒端部的DNA损伤信号，阻止DNA修复程序通过重组或选择性非同源端连接来融合端部，并调节端粒酶在端部的通路和活性，在基因组结构完整性及染色体稳定性等诸多方面起重要作用。要实现所有以上功能均需依赖于端粒结构的完整及端粒长度的维持。

端粒在衰老过程中的作用

本节介绍端粒在衰老过程中的作用，并强调了端粒如何与衰老的其他特征相关联，驱动或进一步加剧这些特征(图3)。

图3：端粒功能障碍与细胞衰老特征的相关性

#细胞衰老

衰老过程中，端粒功能障碍是否及如何激活低增殖间质组织的衰老仍需进一步研究，有推测认为活性氧诱导的端粒损伤会导致端粒功能障碍诱导焦点(TIF)的产生并诱导衰老发生。

#干细胞衰竭

在TERT或TERC缺失小鼠中，端粒侵蚀导致依赖p53的组织干细胞的衰竭，除了维持端粒功能，TERT还可能通过上调Wnt通路影响组织干细胞。

#基因组不稳定

衰老一个标志是基因组不稳定，这可能导致干细胞衰竭并引发炎症。端粒功能障碍可加剧染色体不稳定性。 

#线粒体功能障碍

图4：端粒功能障碍损害线粒体功能和氧化防御，增加ROS和p53/PGC-1α/β信号通路的前馈回路

在衰老过程中，线粒体功能下降，导致能量产生减少和胞内活性氧增加。能量产生减少会导致身体虚弱，活性氧增加会导致细胞损伤如DNA的8-氧鸟嘌呤碱基损伤(端粒中富含鸟嘌呤)。因此端粒功能障碍导致线粒体功能下降，激活氧化应激通路，从而加速衰老（图4）。

#表观遗传异常

端粒和表观遗传的互作反映在对去乙酰化酶 (sirt)的调控上，端粒功能障碍通过激活p53抑制SIRT的表达。

此外，p53的激活还会抑制PGC1α/β表达，进而调节线粒体SIRT3、4和5表达。p53的激活同时还将导致小RNA的转录上调，从而抑制非线粒体SIRT1, SIRT2, SIRT6和SIRT7的翻译。

#蛋白质稳态丧失

端粒功能障碍产生的p53介导的SIRT1表达抑制也与蛋白质稳态改变。在哺乳动物中，sirt1介导的去乙酰化热休克因子-1 (HSF-1)能够激活热休克基因(如HSP70)的表达。

因此，端粒功能障碍导致的SIRT1抑制和HSP70水平降低可能损害应激过程中的蛋白质稳态和热休克反应。

#营养感应失调

端粒功能障碍对代谢的影响源于其激活p53和抑制PGC1α及SIRT1的能力。由于p53介导的对PGC1α/β及其下游效应物葡萄糖-6磷酸(GLC-6-P)和磷酸烯醇式丙酮酸羧酸激酶(PEPCK)的抑制，端粒功能障碍小鼠在空腹下无法维持血糖水平。

此外，端粒功能障碍引起的线粒体损伤也会增加组织对糖代谢的依赖，糖酵解的提升可能导致NAD/NADH比值的改变，进一步削弱SIRT活性。

#炎症

端粒功能障碍能通过两种方式启动并维持炎症。首先，端粒功能障碍引起细胞衰老，刺激IL-6和TNF-α等炎症因子的产生和分泌。其次，端粒功能障碍导致染色体外片段的产生，这些片段通过激活环GMP-AMP合成酶(cGAS)/干扰素基因刺激因子(STING)通路，导致自噬性细胞死亡。

最近研究发现端粒功能障碍和组织炎症之间存在直接联系(图5)。

图5端粒功能障碍通过激活ATM/cABL/YAP1轴和驱动成熟IL18的分泌来招募和增强T细胞和巨噬细胞，激活组织炎症

端粒和端粒酶在年龄相关疾病和癌症中的作用

端粒功能障碍会导致广泛的组织干细胞衰竭、进行性组织萎缩、生殖细胞衰竭、生育力下降、适应性免疫受损、记忆力下降、伤口愈合延迟、应激反应减弱、头发变白和脱发增加、心脏功能减弱、骨骼结构减弱、癌症发病率增加。

许多研究表明端粒功能障碍与衰老相关疾病有关。在皮肤、胃肠道和造血系统等高度增殖的组织中，端粒酶水平过低和持续的组织更新导致端粒磨损严重，触发DNA损伤反应。而在那些低增殖组织，如心脏、大脑和肝脏中，活性氧ROS也会对端粒序列在成损伤，随着时间推移造成端粒磨损。

#炎症性疾病中的端粒功能障碍

端粒功能障碍可导致人类衰老过程中的炎症性疾病。端粒病是由端粒维持基因的生殖系缺陷引起的。在细胞水平上端粒病的表现是骨髓造血干细胞耗竭,淋巴细胞的免疫衰老,和肠道干细胞损失。在组织水平上，端粒病表现为特发性肺纤维化、肝硬化和肾脏疾病的发生率增加，这些都与炎症增加有关。

即使没有基因突变，端粒缩短和损伤仍然可能是影响老年人的各种炎症性疾病的重要因素。在这种情况下，端粒功能障碍可能扩大并与疾病的主要驱动因素相互合作。

#端粒功能障碍，端粒酶和癌症的关系

癌症是一种老年疾病，80岁时，每2名男性，或每3名女性中，就会有一人诊断为患有癌症。

上皮癌是老年人的主要癌症类型。端粒功能障碍是驱动老年人上皮癌发生的主要机制。在p53缺失的情况下，端粒功能障碍能够使本应消亡的细胞在染色体断裂事件中存活下来，从而促进癌症相关基因的扩增、缺失和转移(图6)。

肿瘤抑制因子p53的失活是人类上皮性癌症中最常见的事件之一，而p53的状态可以决定端粒功能障碍是增强还是抑制癌症的发展。因此，端粒在肿瘤中的作用取决于p53介导的DNA损伤信号的完整性和相关的细胞检查点反应。

#端粒和端粒酶依赖的致癌机制

如上所述，端粒功能的丧失导致染色体进行端到端融合，导致断裂-融合桥的循环，最终激活端粒酶来抑制DNA损伤信号。端粒危机驱动染色体不稳定引发癌症，随后的端粒酶的再激活使肿瘤恶侵袭转移。大规模测序表明，TERT启动子突变是人类癌症中最常见的非编码突变。 

#癌症中端粒维持的替代机制

尽管端粒酶是癌症中最常见的端粒维持机制，但癌细胞也利用端粒酶依赖的重组介导机制，称为端粒选择性延长(ALT)。ALT在5%-15%的人类癌症中发生，特别是在骨肉瘤和胶质母细胞瘤中，且通常与不良预后相关。

端粒/端粒酶在衰老、癌症和潜在治疗中的作用

图6端粒/端粒酶在衰老、癌症和潜在治疗中的作用

端粒酶催化修复疗法可作为潜在的抗衰老的策略(图6)。这种疗法最佳应用可能是通过瞬态形式的端粒酶诱导，对端粒进行修复，同时避免引发端粒酶的完全激活。

此外，一些小分子似乎也可以激活TERT(图6)，如TA-65和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，尽管其作用机制尚不明晰。此外，增加端粒酶水平的激素药物达那唑(抗雌激素和抗孕激素)和5a-二氢睾酮(雄激素)，以及靶向TERC稳定性的药物都可能为端粒病提供新的治疗选择。

展望

目前对端粒领域仍有许多问题需要厘清，如阐明调控端粒酶表达和活性的机制，TERT的非典型功能，及端粒功能障碍和病理过程之间的相互作用，如炎性、纤维化和退行性疾病。

无论端粒功能障碍是元凶或仅是参与者，端粒都在人类疾病中起着至关重要的致病作用。因此有关机构应鼓励开发和严格测试端粒酶激活剂对抵抗衰老和年龄相关疾病的功效，同时也应评估有效的端粒酶抑制剂对晚期癌症的治疗作用。

对端粒及端粒酶的研究，或许将会帮助我们攻克一种每一个人类都不可避免的致命疾病：衰老。

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