嗜酸性粒细胞增多与抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎

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抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎是一类以血管炎症、血管内皮损伤和组织损伤及血清中检出ANCA阳性为主要特征的全身自身免疫性疾病。

2012年美国Chapel Hill共识会议（Chapel Hill Consensus Conference，CHCC）根据组织病理学特点将显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、肉芽肿性多血管炎（granulomatous polyangiitis，GPA；既往称为Wegener granulomatous，WG）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatous polyangiitis，EGPA；既往称为Churg-Strauss综合征）这一类小血管炎归属为ANCA相关性血管炎。

据统计，欧洲ANCA相关性血管炎年发病率为每百万人10~20例，但我国尚缺乏相关流行病学研究数据。在西方国家，GPA为最常见的ANCA相关性血管炎，而在亚洲国家，MPA发病率明显高于GPA。

嗜酸性粒细胞是一种具有促炎和免疫调节等作用的多功能细胞。机体受到内、外界相关因素刺激时，骨髓中的共同髓系祖细胞（common myeloid progenitors，CMP）定向分化为粒-单核系祖细胞（granulocyte-monocyte progenitor cells，GMP），再分化发育为嗜酸性粒细胞祖细胞（progenitors of eosinophil，EoP），最终发育为成熟的嗜酸性粒细胞。

成熟的嗜酸性粒细胞通过外周血募集到组织局部，该过程主要由嗜酸性粒细胞趋化因子以及嗜酸性粒细胞趋化因子受体－趋化因子受体3（CCR3）介导，分别在嗜酸性粒细胞从骨髓释放后的8~12 h内促进其募集到局部炎性组织中，募集的嗜酸性粒细胞也与炎症环境中的其他类型免疫细胞有相互作用。

目前，嗜酸性粒细胞在ANCA相关性血管炎的发生发展中的作用及其与ANCA相关性血管炎的相关性，逐渐得到学界的广泛重视。

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嗜酸性粒细胞增多与MPA、GPA

MPA是一种主要累及小血管（小动脉、微小动脉、微小静脉和毛细血管）的系统性血管炎，好发于50~60岁，男性多见，常累及肾脏及肺脏，病理提示较少或无免疫复合物沉积于血管壁。约78%的MPA患者有肾脏受累，常表现为镜下血尿、红细胞管型尿和蛋白尿，患者未经治疗其肾功能可急剧恶化。肺部受累常表现为肺间质纤维化、弥漫性肺泡出血等，而上呼吸道受累较少。肺部病变严重影响患者预后，也是造成患者死亡的主要原因之一。

神经系统多累及外周神经，表现为多发性单神经炎与周围神经炎。84.6%的MPA患者ANCA为阳性，大部分为核周型中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA）阳性及髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞浆抗体（MPO-ANCA）阳性，少部分为胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体（c-ANCA）阳性。

GPA是一种病因不明，以坏死性肉芽肿性血管炎为病理特征的系统性血管炎。该病好发于64~75岁，男性多见，可侵犯耳、眼、呼吸道、肺、肾脏、皮肤、神经系统、关节等器官。典型“三联征”为累及上呼吸道、肺和肾。

大部分患者以上呼吸道病变为首发症状，70%~80%的患者存在肺部受累，常表现为咳嗽、胸闷、气短、咯血等。胸部CT上主要表现为以双侧为主、进展迅速的肺部多发性病变，可呈大小不等的结节状影或斑片状渗出影，并可形成厚薄不一的空洞。约80%患者存在肾脏受累，肾活检常提示坏死性肾小球肾炎，肾衰竭是最主要的死因之一。

ANCA介导的血管内皮损伤为GPA主要发病机制，65%~75%的患者蛋白酶3-抗中性粒细胞胞浆抗体（PR3-ANCA）呈阳性，20%~30%的患者MPO-ANCA呈阳性。

Iudici等研究提示约25%的GPA患者伴嗜酸性粒细胞增多。该人群以轻、中度嗜酸性粒细胞增多为主，皮肤及周围神经受累情况更频繁。但Hellmark等研究却发现GPA、MPA患者中外周血嗜酸性粒细胞计数较健康对照患者降低。根据美国风湿病学会（ACR）与欧洲抗风湿联盟（EULAR）发布的《2017年ANCA相关性血管炎分类标准》嗜酸性粒细胞计数增多（≥1×10⁹/L）为GPA、MPA诊断的减分项目，见表1。

但值得注意的是，处于活动期GPA的支气管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒细胞增加（均值为4%），并伴嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）升高。少数GPA病理中见肉芽肿和纤维性病变伴嗜酸性粒细胞浸润及肺泡腔内浸润形成局灶性嗜酸性粒细胞性肺炎改变，嗜酸粒细胞也可浸润动脉壁、静脉壁或成为毛细血管炎的一部分。Hellmark等认为局部炎症组织中嗜酸性粒细胞增多可能与嗜酸性粒细胞表面表达PR3和嗜酸性粒细胞过氧化物酶（与MPO结构具有高度同源性）有关，因此ANCA也可能激活嗜酸性粒细胞并形成嗜酸性粒细胞外诱捕网介导的细胞凋亡。

同时，有研究报道眼部局限性GPA患者巩膜或结膜中激活的嗜酸性粒细胞可预测GPA的进展。

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嗜酸性粒细胞增多与EGPA

EGPA是一种可累及全身多个系统且少见的自身免疫性疾病，主要表现为外周血及组织中嗜酸性粒细胞增多、浸润及中小血管的坏死性肉芽肿性炎症。发病高峰年龄为30~40岁，男女均可发病，EGPA全身症状主要表现为发热、乏力、食欲下降等，可持续数月至数年不等，无特异性。与其他血管炎不同，EGPA最早且最易累及呼吸道和肺，绝大多数首发表现为喘息样发作和鼻-鼻窦炎症状，常被误诊为难治性哮喘。

随着病情进展，全身多系统（皮肤、神经系统、心脏、胃肠道、肾等）均可受累并造成不可逆的器官损害。

2.1　嗜酸性粒细胞的组织浸润是EGPA的发病机制之一

目前认为EGPA的发病机制主要为ANCA介导的血管壁损伤和嗜酸性粒细胞组织浸润。EGPA中约50％的患者ANCA检测为阳性，ANCA介导的EGPA以肾脏受累为主，还可出现紫癜、肺泡出血、鼻窦炎等，周围神经病变的发生率较高；而嗜酸性粒细胞浸润介导的EGPA以肺部受累为主，心脏受累、胸腔积液和发热的发生率更高。EGPA患者中外周血嗜酸性粒细胞比例常高于10%，BALF中嗜酸性粒细胞比例可高达25％以上。

嗜酸性粒细胞引起的组织浸润主要由Th2细胞介导，Th2细胞激活，白介素（IL）-4、IL-13、IL-5等细胞因子上调并激活嗜酸性粒细胞，活化的嗜酸性粒细胞通过释放细胞毒性颗粒蛋白包括碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶、嗜酸性粒细胞衍生神经毒素等诱导组织损伤和炎症。典型EGPA病理表现为肉芽肿和坏死性病变，坏死灶内可见嗜酸性粒细胞、嗜酸性坏死碎片或夏科-雷登结晶，周围有类上皮细胞和多核巨细胞形成的肉芽肿。

病变早期没有出现血管炎时，可仅见组织内嗜酸性粒细胞浸润。血管炎期，可见小至中等大小的血管壁纤维素性坏死、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润。嗜酸性粒细胞主要分布在血管壁内层，可同时表现为坏死及肉芽肿形成。这种损伤进展缓慢，直到血管壁纤维化及管腔闭塞。病变后期，病理表现为小血管栓塞、血管壁弹力纤维破坏，嗜酸性粒细胞浸润不明显。

2.2　嗜酸性粒细胞增多为诊断EGPA的重要分类标准之一

1990年美国风湿病学会（ACR）提出的EGPA诊断分类标准，符合其中4条或以上者可诊断EGPA，尽管该标准应用广泛，但其最初的制定目的是为了对血管炎进行分类，其使用应限于有血管炎组织学证据的患者。

随着对EGPA研究的深入，2017年发表的美泊利单抗治疗EGPA的Ⅲ期临床研究提出了更具体的MIRRA分类标准，引入了EGPA不同表型的概念。

同年，法国罕见肺疾病研究小组和欧洲呼吸学会（GERMOP/ERS）联合工作组提出了新的分类标准提案，建议进一步分离出一种EGPA亚型——高嗜酸性粒细胞性哮喘伴全身表现（非血管炎）[hypereosinophilic asthma with（non-vasculitis）systemic manifestations，HASM]。而ACR/EULAR也在同年提出了新的分类标准，以评分的方法来分类ANCA相关性血管炎（包括MPA、GPA、EGPA）。以上分类标准具体细节见表2，可见嗜酸性粒细胞增多始终为诊断EGPA的重要分类标准之一。

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2.3　嗜酸性粒细胞性炎症为EGPA治疗的重要靶点

2021年ACR制定的ANCA相关性血管炎治疗指南首次将EGPA患者按照病情程度分为重症和非重症，按疾病进展分为活动期、缓解期、难治期和复发期（见表3），并提出相应治疗建议（见图1）。从更新的治疗建议中可以看出嗜酸性粒细胞作为EGPA治疗的重要靶点，针对其进行的生物靶向治疗药物的研究已成为EGPA治疗的热点和重点。

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目前，针对EGPA嗜酸性粒细胞性炎症的靶向治疗的药物有：IL-5单克隆抗体、IL-5受体（IL-5R）拮抗剂和IgE单克隆抗体。

2.3.1　IL-5单克隆抗体　

IL-5是嗜酸性粒细胞趋化、迁移和活化的主要细胞因子。美泊利单抗是IL-5单克隆抗体，既可有效降低外周血嗜酸性粒细胞，也可显著降低激素治疗剂量，是最早被批准用于治疗EGPA的靶向治疗药物。

2021年ACR制定的ANCA相关性血管炎治疗指南提出，对于活动期非重症EGPA，建议首选美泊利单抗进行诱导缓解；经甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯或单用低剂量糖皮质激素治疗后非重症复发的EGPA患者，推荐加用美泊利单抗；而对于重症活动性EGPA患者，不建议予美泊利单抗诱导缓解。

有研究表明，美泊利单抗每4周100 mg和每4周300 mg均对EGPA有效，EGPA组织嗜酸性粒细胞浸润期前予以美泊利单抗可减少激素副反应，予以推荐剂量的1/3即可在EGPA患者维持治疗中获益。

此外，瑞利珠单抗也是IL-5单克隆抗体，目前已有小样本的临床研究表明瑞利珠单抗可以减少EGPA患者外周血嗜酸性粒细胞以及激素用量，同时具有安全性和耐受性。

2.3.2　IL-5R拮抗剂

不同于IL-5单克隆抗体的作用机制，贝那利单抗作为IL-5R拮抗剂可直接与嗜酸性粒细胞表面IL-5R的α链结合，募集自然杀伤（NK）细胞靶向结合嗜酸性粒细胞，引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）从而导致嗜酸性粒细胞凋亡。但目前贝那利单抗治疗EGPA的临床研究数据较少，最新的Ⅱ期临床研究结果表明其治疗EGPA的耐受性良好，不仅有助于减少口服激素，同时还可减少EGPA恶化。目前Ⅲ期临床研究正在进行中。

2.3.3　IgE单克隆抗体

奥马珠单抗是重组人源化抗IgE单克隆抗体，在美国被批准用于中重度持续性过敏性哮喘。因其具有抑制Th2型免疫反应、可减少嗜酸性粒细胞等炎性细胞募集和活化的作用，也可用于治疗EGPA。小样本临床研究表明奥马珠单抗对患有严重哮喘或鼻窦炎的EGPA患者有潜在益处，但其对血管炎的作用尚不明确。

Ruppert等的研究发现部分接受奥马珠单抗治疗的哮喘患者后来被诊断为EGPA，但未能明确该类人群是否为喘息样症状为主要表现的EGPA患者，在口服激素逐步减量时EGPA复发。欧洲的一项多中心研究对奥马珠单抗、美泊利单抗及利妥昔单抗治疗EGPA的疗效进行了对比，发现奥马珠单抗对诱导EGPA缓解有一定的疗效，但效果不如美泊利单抗和利妥昔单抗，其中美泊利单抗的诱导缓解率最高。目前仍缺乏奥马珠单抗治疗EGPA的随机对照临床研究，其在EGPA治疗中的地位尚不明确。

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展望

目前我们对嗜酸性粒细胞参与ANCA相关性血管炎的发病机制认识及研究尚少。未来我们需要多学科共同努力，建立疾病队列的病例资源库，为展开进一步的深入研究及寻找潜在的嗜酸性粒细胞相关治疗靶点提供医疗资源。展望未来，我们任重道远。

摘自文献：张筱娴，文俊杰，欧昌星，等. 嗜酸性粒细胞增多与抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(12): 1012-1017.

作者：张筱娴，文俊杰，欧昌星，张清玲

作者单位：广州医科大学附属第一医院

来源：中国实用内科杂志