【原】肥胖和食物成瘾中脑 - 肠道 - 微生物组的相互作用

思影科技 2022-01-04

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正常的饮食行为是由肠道和肠外稳态机制严格调节的平衡来协调。相比之下，食物成瘾代表了一种复杂的、不适应的饮食行为，反映了大脑 - 肠道 - 微生物组（BGM）相互作用的改变以及这种平衡向享乐机制的转变。脑肠轴的每个部分都与食物成瘾的发展有关，脑-肠和肠-脑的信号在此过程中都发挥了重要作用。早期生活可能导致婴儿肠道微生物组和大脑影响食物成瘾，这可能会因抗生素使用和饮食的增加而进一步加强。无处不在的廉价产品的供应和营销，高度适口和高热量的食物可以通过中枢（多巴胺能信号中断）和肠道（迷走神经传入功能、代谢性内毒素血症、全身免疫激活、肠道微生物组和代谢组的变化）机制进一步将这种平衡转向享乐饮食。在本文中，我们提出了一种基于BGM相互作用的系统生物学模型，该模型结合了已发表的关于食物成瘾的研究，并为针对BGM轴的每个组成潜在的治疗靶点提供了新的见解。本文发表在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology杂志。

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Gastroenterology：益生菌能降低抑郁评分并改变大脑活动

微生物-肠道-脑轴：新的治疗机会

微生物群-肠-脑轴

Gut：脑成像技术在脑肠交互疾病中的角色

要点

食物成瘾是指由于食物摄入使主要稳态调节机制向享乐调节机制的转变而导致的适应不良摄取行为，这种转变反映了大脑 - 肠道 - 微生物组（BGM）轴不同水平的变化。
正常的摄入行为是促进和抑制性肠道激素之间严格调节互作的结果，包括脂肪组织，下丘脑核的瘦素信号传导，多巴胺能奖赏系统和前额叶抑制影响。
食物成瘾是由BGM轴的各个层面的去抑制机制导致的。
一些不良的早期生活事件，包括营养，压力和抗生素摄入，可以影响BGM相互作用和未来摄入行为的发展。
终身饮食选择可以调节BGM相互作用和饮食行为。例如，长期摄入典型的西方饮食可导致全身性低度免疫系统激活，从而减少抑制食物摄入的反馈抑制机制。
目前食物成瘾的药物治疗选择有限，减肥手术是唯一提供长期益处的疗法，但正在评估新的治疗方法（包括限时饮食和认知行为干预）。

介绍

肥胖仍然是美国和全球的主要公共卫生问题。肥胖被定义为体重指数（BMI）≥30kg/m²，而BMI≥40 kg/m²则被认为是极度肥胖，超重该值为25-29.9 kg/m²。自1975年以来，全球肥胖患病率增加了两倍，2016年全球成年人口中约有39%超重，13%的人肥胖。仅在美国，肥胖人数继续急剧增加，>35%的人超重，>37%肥胖，8%病态肥胖。肥胖是美国可预防慢性病和医疗费用的最大影响因素，目前的成本估计为每年1470亿至2100亿美元。尽管问题严重且相关医疗成本高昂，但药物开发工作很大程度失败了，并且治疗方法的结果令人失望，在成功减肥后，只有部分体重的减少和体重恢复。

肥胖具有复杂的病因，肥胖治疗的有限进展在很大程度上由于未能应用基于系统生物学的方法来了解其病理生理学，并制定个性化策略以实现持续的体重减轻和预防体重恢复。越来越多的临床研究支持肥胖病理生理学中脑 - 肠道 - 微生物组（BGM）轴内双向信号传导的概念，通过包括代谢，内分泌，神经和免疫系统介导的机制介导。通过自主神经系统（ANS）和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴从大脑发出的信号会影响许多胃肠道过程，包括：肠道运动，消化液分泌，免疫激活，肠道通透性，肠道微生物相对丰度，以及某些致病性肠道微生物中的基因表达模式。肠道腔内环境的变化会影响肠道微生物群落的组成和功能，反过来，肠道微生物群可以通过数百种代谢物与大脑联系，它们被肠道中的特化细胞感知，其中包括肠内分泌细胞，肠嗜铬细胞和原发性或继发性传入神经末梢。这些细胞受到细菌代谢物的影响并向大脑发出神经信号，与基于肠道的免疫细胞的相互作用导致局部和全身的免疫激活，或者代谢物可能在血液循环中达到足够的浓度，通过穿过血脑屏障直接进入大脑回路。短链脂肪酸（SCFAs）是膳食纤维经由微生物发酵的主要副产品，已成为BGM信号传导的关键介质。这些饱和脂肪酸可以通过免疫对中枢神经系统（CNS），内分泌和迷走神经通路产生影响。肠道微生物组和双向BGM轴相互作用受到怀孕期间和生命最初1000天的影响，并且在整个生命周期中受到来自体内（包括来自新陈代谢，肠道微生物群相互作用和能量消耗）和环境（例如，通过食物，压力和药物）的多种因素影响。BGM系统中任何级别的变化，导致调节食物摄入的抑制机制受损，可能使摄入行为转变为主要由享乐驱动的饮食方式，暴饮暴食。除了来自脂肪组织的化学信号外，特别是瘦素，还存在大量文献发现通过下丘脑核与厌食性肠道激素之间的相互作用来调节食物摄入和维持体重。然而，它最终是肠道来源的外源激素（胃饥饿素，胰岛素）和厌食性信号（包括胆囊收缩素，神经肽Y（NPY）和胰高血糖素样肽-1（GLP1）），肠道微生物代谢物（SCFAs和氨基酸代谢物），应激介质（促肾上腺皮质激素释放因子（CRF））以及由中枢奖赏系统（多巴胺能奖赏系统）和前额叶皮质抑制机制相互之间的复杂平衡，这些机制决定了我们吃了多少。

而食物成瘾作为特殊类型的饮食行为在肥胖的病理生理学中起着重要作用。食物成瘾是指即使满足了能量需求之后，即使清楚由于不受控制的食物摄入而对身体和心理的负面后果，仍然继续食用高热量的食物。与其他形式的毒品成瘾类似，食物成瘾代表了对食物（特别是富含糖和脂肪的食物）的成瘾反应或易感个体自身进食的过程。

自1956年由T. Randolph首次提出以来，关于食物成瘾的术语一直存在争议，尽管已有强有力的论据支持毒品成瘾和食物成瘾之间有共同的潜在病理生理学。在行为层面上，耶鲁食物成瘾量表（YFAS）确定的食物成瘾个体符合《精神障碍诊断和统计手册》中物质成瘾障碍的诊断标准，这涉及饮食失控，过度时间或专注于食物，忽视其他活动以及尽管已知负面后果，但行为仍在继续。越来越多的关于人类和啮齿动物奖赏机制网络的生物学变化的研究报告也指出，药物使用障碍和食物成瘾背后的机制有很强的相似性。例如，食物成瘾的肥胖个体与吸毒成瘾个体之间的生物学相似性包括但不限于奖赏系统内多巴胺能途径的变化以及脑皮质的变化，这两者都涉及与奖赏系统多巴胺敏感性，动机，内感受意识，压力反应和自我控制相关的过程。尽管有这些相似之处，但两者也存在明显的差异。食物成瘾行为的发展涉及食物诱导的BGM（大脑 - 肠道 - 微生物）轴的多种外周和中心机制的改变，但毒品成瘾是由于毒品对大脑的直接影响引起的。此外，与毒品成瘾的普遍存在相反，由YFAS评分评估的食物成瘾仅存在于肥胖个体中。根据基于问卷的调查和其他评估方法，食物成瘾存在于25-37%的肥胖患者中，在病态肥胖者或接受减肥手术的患者中达到高达60%的比率。食物成瘾也与饮食失调高度相关，如神经性贪食症和暴食症。

以前关于肥胖和食物成瘾的工作跨越了多个研究领域：神经科学，胃肠病学，微生物学，内分泌学，免疫学等等。例如，肠道微生物组，肠道信号传导，肠外信号传导（视觉，嗅觉，食物记忆），食物偏好的早期生活影响和许多其他因素都可能导致食物成瘾。在这里，我们回顾了过去的工作，以创建基于系统的肥胖和食物成瘾BGM（大脑 - 肠道 - 微生物）模型。系统生物学是一个跨学科的研究领域，专注于多个生物系统内的复杂相互作用，而不是关注内部机制。系统生物学的目标之一是模拟和发现细胞，组织和生物体的特性，这些细胞，组织和生物体作为一个系统而不是单个部分发挥作用。我们相信，这种跨学科的，基于系统的方法能够对食物成瘾产生更细致入微的理解，如图 1所示。在本文中，我们总结了肥胖症中食物成瘾的病理生理学，它与大脑和肠道微生物组内改变的相关性。我们将介绍影响BGM轴的关键因素，例如饮食，抗生素，早期生活，食物和心理压力，产前和产后时期以及成年期。本综述还讨论了针对肥胖个体食物成瘾的几种疗法，包括针对肠道，微生物组和大脑的疗法，并强调了该领域未来研究的局限性和意义。

图1 摄入行为中大脑 - 肠道 - 微生物组相互作用的模型。

在外围，由肠道产生和迷走神经传递的厌食信号与下丘脑中的特定核相互作用，以调节食物摄入的稳态。食物相关因子与肠道微生物相互作用，肠道微生物代谢物调节小肠肠内分泌细胞中厌食性激素肽的释放，改变下丘脑中厌食信号的平衡。此外，肠道微生物也可以通过炎症介质（如脂多糖）和神经活性代谢物（如色氨酸代谢物）向大脑神经中枢发出信号。几个大脑网络之间的相互作用，包括前额叶皮层，多巴胺能奖赏系统和感觉运动系统，是食物摄入调控基础。一些环境因素的影响，如食品广告线索，涉及奖赏信号系统，覆盖稳态控制机制脑区，视觉和感官，以及心理社会压力在这个过程中起着重要作用。

左侧的蓝色框表示 BGM 轴的不同部分。中间的方框显示了食物成瘾中BGM改变的机制。向上箭头表示上调，向下箭头显示下调。

进食行为生理学

肠道微生物组的作用

进食行为代表了中枢神经系统中稳态和享乐调节机制之间的微妙平衡，由许多肠道肽，神经元冲动，内分泌信号和无数其他影响（包括肠道微生物群产生的信号）。

涉及调节进食行为的肠肽对于BGM相互作用的研究最广泛。胃激素ghrelin在产生饥饿和进食欲望方面起着重要作用，能够通过多巴胺能信号传导机制的强化，而肠道激素GLP1和肽YY触发饱腹感和相关的行为改变。微生物群中SCFAs的产生可以刺激肠内分泌细胞释放GLP1和肽YY，同时减少胃饥饿素的分泌。

胰岛素是另一种外激素，因为无论血浆葡萄糖水平如何，高胰岛素血症都有助于增加饥饿感。动物实验证据表明，微生物SCFA代谢的破坏可以促进胰岛素抵抗和高胰岛素血症，从而有可能将平衡转向享乐行为。例如，对小鼠的研究表明，通过肠道微生物群的改变增加了醋酸盐的产生可导致副交感神经系统的激活，这反过来又促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加和胃饥饿素分泌的增加，从而导致食欲提高。

此外，肠道微生物群产生的次级胆汁酸可以通过核法尼X受体（FXR）和G蛋白偶联受体TGR5（也称为G蛋白偶联胆汁酸受体1 (GBAR1)）的信号传导来调节胰岛素敏感性。小鼠模型中肠FXR的激活诱导微生物产生次级胆汁酸石胆酸，驱动 TGR5 信号传导并触发小肠内分泌 L 细胞的GLP1分泌。口服广谱抗生素（氨苄西林、万古霉素、硫酸新霉素和甲硝唑的组合）可成功抑制微生物石胆酸的产生，并逆转胰岛素敏感的改善。在一项20名肥胖患者的单盲随机对照试验中，口服抗生素（万古霉素）仅 1 周就会导致微生物多样性减少（主要影响 Firmicutes），而继发性胆汁酸和胰岛素敏感性随之下降。

一项研究表明，微生物影响食物偏好的一个例子表明，喂食缺乏必需氨基酸的果蝇显示出优先摄入富含氨基酸的食物。然而，这些偏好因苹果醋杆菌和乳酸杆菌的存在而减弱。值得注意的是，苹果醋杆菌和乳酸杆菌都无法单独对食物摄入量产生影响，这表明这些微生物必须协同工作以影响宿主行为。尽管该模型中驱动食物寻求行为的机制尚不清楚，但先前已提出由神经元TOR信号传导的微生物调节作为果蝇营养平衡和生长的重要影响因素。在营养匮乏环境中的果蝇中，植物乳杆菌可以促进饮食中的蛋白质吸收，从而增加支链氨基酸的产生。这些氨基酸将激活中枢神经系统（CNS）TOR激酶活性，导致胰岛素样肽的释放。

大脑的作用

最近的神经影像学研究提高了我们对大脑在动物和人类进食行为作用的理解，特别是涉及稳态与食物成瘾机制（非稳态）在各种大脑网络的相互作用。进食过程的稳态由饥饿，饱腹感和肥胖水平的荷尔蒙调节组成。下丘脑是稳态系统中调节食物摄入和能量平衡的主要大脑区域，因此通常被称为大脑的"饱腹中心"或"饥饿中心"。

正常的进食行为在奖赏网络的控制下，该网络包括来自奖赏网络的大脑区域核心，如伏隔核，腹侧标记区域或黑质，并受认知网络区域（如前额叶皮层）的调节。扩展的奖赏网络包含参与奖赏刺激的处理和食物寻求行为的调节，抑制性控制，认知表现监测，内感受和感官意识，并整合信息以做出决定。该过程包括与相互连接的大脑网络，例如奖赏，突显网络，情绪调节，躯体感觉系统和皮质抑制网络（前额叶控制）（图 2）。突显网络负责监测身体的稳态，通过自主神经系统对体内平衡中的干扰以及行为进行适应性调整。在食物成瘾（如毒品成瘾）中，特定类型的奖赏（食物或毒品）的显著性变得更大，而影响了其他奖赏过程。情绪调节网络通过生物体内平衡的刺激激活，并通过其与突显网络的连接提供对这种激活的快速反馈抑制。先进的分析技术，如基于图论的大脑网络指标，检测大脑区域和网络之间的连通，以及预测肥胖的多变量机器学习方法，已被应用于研究食物成瘾相关的大脑特征，重点是奖赏系统网络的改变。

图2 食物成瘾中改变的大脑网络相互作用的模型。几个脑网络在进食行为的调节中相互作用。

在食物成瘾过程中，食物激活突显网络会吸引执行控制网络，从而影响情感相关网络。执行控制网络对奖赏和情绪唤醒网络的抑制不足，将使平衡从稳态转变为享乐模式。

突显网络（aMCC，前中扣带皮层；aINS，前岛叶）根据大脑的内感受或外刺激的激活做出反应，并协调对此类刺激的注意，行为，情感和内脏自主反应。

执行控制网络（dlPFC，背外侧前额叶皮层；vlPFC，腹外侧前额叶皮层；mPFC，内侧前额叶皮层；OFG，眶额叶回）在涉及执行功能（如注意力，工作记忆，计划和反应选择）的任务中被激活。在正常情况下，它对情绪唤起和奖赏机制网络产生抑制作用。

奖赏机制网络（Nacc，伏隔核；VTA-SN，腹侧被盖区 – 黑质；CaN，尾状核；Pal，苍白球）是一组负责动机，"想要"欲望的神经结构。它受到执行控制网络的抑制。它的主要神经递质是多巴胺。

感觉运动网络（Thal，丘脑；pINS，后岛叶；S1 / S2，初级/次级感觉皮层；M1 / M2，初级/次级运动皮层）接收来自身体的感觉输入，对于身体感觉意识和运动反应和行为非常重要。

情绪唤醒网络（ACC，前扣带皮层;海马；杏仁核；sgACC，次级前扣带皮层）由生物体稳态的感知激活。大脑之间的双向箭头描绘了双向网络相互作用。大脑旁边的向上和向下箭头说明了单个网络的上调和下调。

稳态与享乐系统

稳态系统

下丘脑作为稳态系统的中心，整合来自外部环境的信息，例如食物和压力，以及来自宿主内部环境的信息，以满足实际或感知的营养需求。下丘脑的病变可导致食欲增加，食物摄入和体重增加。许多研究旨在确定这些过程中下丘脑内参与调控的分子机制。例如，动物模型已经证明，对下丘脑内细胞核的短暂电刺激可导致与刺激相关蛋白（AGRP）-NPY-γ-氨基丁酸（GABA）信号传导相关的基因表达量增加，这反过来又会导致更多的食物摄入。因此，这些靶细胞被称为"饥饿神经元"。下丘脑与皮质和髓质脑桥区域具有密切的相互作用，整合了由迷走神经传入信号，情感状态和认知调节介导的感觉信息，以产生适当的运动反应和适应性进食行为。

享乐系统

肥胖和食物上瘾的人比瘦人或没有食物上瘾的肥胖者更有可能表现出更高的动机，吃美味的食物，从脂肪和蛋白质中摄入更多的热量，并且至少有20%的共病患病率，如抑郁症，暴饮暴食和生活质量功能下降，超过单独肥胖观察到的情况。当奖赏系统的正常抑制调节下调或连接性到损害时，将会改变进食行为的享乐和稳态方面的调节平衡，从而导致食物过量。食物成瘾和其他成瘾行为之间有相似之处，因为两者都反映了大脑奖赏系统对环境刺激的反应不平衡。在食物成瘾中，这种解耦合现象可能是脑 - 肠道相互作用中枢神经和外周激素紊乱的结果，包括饮食诱导的迷走神经传入神经末梢和下丘脑核对饱腹激素的敏感性变化，情绪状态，以及食物刺激，这些都会改变食物的有益稳态，从而导致过度进食。人类和动物的研究表明，食物成瘾行为是源于奖赏系统网络中脑区的变化。

还有证据表明，与其他成瘾行为类似，食物成瘾与奖赏系统网络的反应减少有关。例如，摄入奖赏性食物或毒品会导致肥胖者和吸毒成瘾者在奖赏系统中多巴胺的减少，提示多巴胺信号通路活性降低（通过多巴胺释放的减少和多巴胺受体的下调）可能导致进食过度和增加对毒品的渴望。根据多巴胺缺乏假说，纹状体中多巴胺释放的减少会改变基底神经节（奖赏系统核心）和扩展奖赏系统皮质纹状体之间的通信，导致对奖赏系统脑区间的连接抑制受到损害。这种抑制的减少也进一步导致更大的渴望和去抑制机制的降低。根据这一理论，低多巴胺能功能也会导致主观幸福感降低，因为它与其他神经递质（如5-HT，脑啡肽和GABA）的失调有关。为了弥补这种多巴胺效应缺乏，有人认为受影响的个体刺激大脑产生多巴胺的行为，例如过度食物进食，将增加发展为食物成瘾和肥胖的风险。因此，需要更强的刺激（例如，继续增加食物摄入量）来克服多巴胺系统反应性降低，类似于成瘾机制。压力诱导的食物成瘾通常取决于许多因素，例如压力时间和类型，食物的类型，特别是高卡路里且可口，暴露于食物的时间以及饱腹感和饥饿感水平。研究表明，在压力期间，皮质醇水平升高可能有助于糖异生代谢通路增加，杏仁核和其他脑区皮质营养蛋白释放因子（CRF）的上调，从而导致HPA轴功能的钝化，这反过来又导致了与食物成瘾相关的低多巴胺和奖赏功能。压力也与胃饥饿素和皮质醇的增加以及食物的渴望和摄入量的增加有关，这些在肥胖和超重的人相比瘦弱的人更高。已有一项研究表明，与瘦弱大鼠相比，肥胖大鼠的纹状体多巴胺D2受体的下调，该现象与以前对毒品成瘾的人类的研究所显示的结果类似。此外，当高脂肪食物容易获得时，D2受体敲低小鼠会迅速发展出强迫性的食物寻求行为。

尽管多巴胺是成瘾行为中研究最彻底的信号系统，但除多巴胺和神经肽以外的几种神经递质都参与食物摄入的稳态调节（包括食欲素，瘦素和胃饥饿素，促肾上腺皮质激素释放因子），并且与食物，大麻素，阿片类药物和血清素的有益作用有关。此外，腹侧被盖区和/或伏隔核中的神经元表达GLP1，胃饥饿素，瘦素，胰岛素，食欲素和黑皮质素受体，这表明这些激素或肽可以影响对食物的有益反应。喂食饱和脂肪和精制糖两个月的饮食大鼠表现出海马脑源性神经营养因子降低，同时突触可塑性降低。

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食物成瘾病理机制

生命的前1000天是肠道相关免疫系统和BGM轴的发育关键期。髓鞘的形成和大脑发育的临床模型表明，早期生命微生物组调节前额叶皮层的髓鞘形成并促进提高纹状体突触功能。此外，共生微生物也可能影响HPA轴以在产生应激反应方面发挥作用，一个与肥胖和食物成瘾行为有关的系统，其中过量的皮质醇和类固醇激素，例如来自HPA轴中断的类固醇，可以促进脂肪生成并增加食欲。生命早期环境中不同的微生物，抗生素，饮食因素和压力塑造了肠道微生物群的相对丰度和丰富度，进而影响免疫系统和大脑发育，调节微生物与中枢神经系统的通讯并造成不良的BGM相互作用。虽然这些相互作用在肥胖的发展过程中的作用已经得到了很好的研究（图 3），但它们与不良的饮食行为的联系的理解是不完全的。

图 3 稳态和享乐系统中的机制导致食物成瘾。

a 饮食诱导的迷走神经和下丘脑饱腹感的去抑制机制。高脂肪，低纤维饮食通过微生物产生的短链脂肪酸（SCFAs）减少肠道肠内分泌细胞（EEC）释放的饱腹激素（GLP1，PYY，CCK），导致支配EEC的迷走神经传入物上饱腹激素分子的受体下调，以及潜走神经介导的饱腹感信号向下调节到下丘脑的弓形核（ARC）。介导其他厌食信号的通路（瘦素）通过体液循环到达ARC的下丘脑受体也被下调，导致激素信号（胃饥饿素，胰岛素，皮质醇）无限制作用。因此，长期暴露于高脂肪，低纤维饮食会下调正常进食的稳态调节的抑制机制。

b 饮食引起的奖赏机制的变化。根据多巴胺缺乏假说，由于VTA中多巴胺释放减少，以及NAc神经元上多巴胺受体的下调，NAc中神经元受到多巴胺能刺激减少，降低了进食的奖赏作用，并导致不健康食物的渴望和过度进食，试图补偿减少的多巴胺信号。慢性应激诱导的CRF和糖皮质激素水平也对多巴胺信号传导有抑制作用。框内的向上和向下箭头说明了各自机制的上调和下调。

产前发育影响

产妇产前因素已被证明会影响婴儿 BGM（大脑 - 肠道 - 微生物）轴的发育，有证据表明产前产妇饮食在影响新生儿肠道微生物组成方面起着重要作用。例如，产妇在怀孕期间对乳制品的进食量增加与婴儿粪便微生物组中梭状芽胞杆菌属成员的相对丰度较高呈正相关，并根据母体BMI，喂养方法共同影响。同样，母体高脂肪饮食与新生儿肠道微生物组中拟杆菌属的消耗有关，这种微生物组影响持续到4-6周龄。这些变化可能是由母体饮食对母乳成分产生的影响间接介导的，也可能直接由母体的饮食对胎儿肠道微生物组的影响间接介导的。母亲的社会心理压力与婴儿肥胖表型的发育有关。例如，在一项针对120，000名男性的研究中，产前丧亲之痛引起的严重母体压力与男性成年后代的BMI增加有关。在小鼠实验中，发现怀孕期间的母体压力应激会影响下产后丘脑室旁核（HPA轴的下丘脑调节剂）的大脑发育和基因表达，最终导致神经可塑性和中枢应激反应缺陷。这种效应部分是由压力诱导母体阴道微生物组改变介导的。在一项针对 436组母子的研究中，由于孕中期或晚期母亲抗生素的使用与后代肥胖风险增加有关，因此无论妊娠前 BMI 如何，阴道微生物群在参与婴儿微生物组构成方面起着重要作用，怀孕期间使用抗生素或饮食相关的母体阴道微生物丰度的变化也可能增加后代肥胖的风险。

产后影响

早期饮食

婴儿肠道微生物群对人的生命早期营养敏感。人乳含有>200种不同的人乳低聚糖（HMO），这是一种益生元，不能被肠道糖苷水解酶降解或通过肠膜转运蛋白吸收，这表明它们的主要目标是婴儿的肠道微生物群。HMO在小肠生物利用度有限能够有效地滋养婴儿肠道微生物群，最着名的是双歧杆菌，它可以降解这些糖。与纯配方奶粉喂养的婴儿（7名婴儿的154份粪便样本）相比，纯母乳喂养的婴儿（来自7名婴儿的175份粪便样本）显示出更多样化的双歧杆菌微生物群，这可能为未来有益的BGM相互作用奠定基础。鉴于双歧杆菌群落已被证明可以预防肠道感染，并与婴儿免疫系统的发育有关。关于联合喂养（母乳和配方奶粉）对肠道微生物组的影响的实验数据有限，尽管很常见。博根等人在一项针对70,000多名婴儿的观察性研究中，表明与纯母乳喂养相比，需要更长的母乳喂养时间才能产生类似的肥胖保护作用；与纯母乳喂养16-26周（OR：0.71，95% CI：0.56-0.92）相比，>26周的联合喂养产生了类似的保护作用（肥胖的比值OR：0.70，95%CI：0.56-0.81）。

一旦在9个月左右掺入固体食物，婴儿肠道微生物群及其相关微生物转录组的相对丰度会发生重大变化，包括拟杆菌的丰度增加和SCFA水平升高，正如一项来自单个婴儿的60个粪便样本的，2.5年案例研究所表明的那样。然而，有一项针对1087名婴儿的研究表明，与在12个月时微生物群组成概况相比，在3个月大时评估的粪便微生物群组成特征（主要由拟杆菌科，双歧杆菌科，肠杆菌科，毛螺菌科，疣微菌科和韦荣球菌科组成）是未来超重风险的更可靠的预测因子。这些发现得到了>20万名被试的荟萃分析的支持，该分析发现母乳喂养与儿童肥胖风险的统计学显着降低有关（OR：0.78，95%CI：0.74-0.81），一部分研究甚至揭示了母乳喂养持续时间与肥胖风险降低之间的关系。

在发达国家，含有大量盐、糖、脂肪和添加剂的高度加工食品越来越容易获得。儿童期接触和摄入此类食物可能会使食物偏好增加，并增加食物成瘾发展到成年期的风险。此外，从童年开始，这种食品的营销导致无法控制的消费和对不健康食品的渴望增加。

抗生素

对2010年门诊抗生素处方率的分析发现，美国>70%的处方是抗生素处方，10岁以下儿童的处方率最高，到2岁时平均使用三剂抗生素。在一项针对 333353 名儿童研究中，抗生素处方使用与儿童肥胖显著相关（HR：1.26，95%；CI：1.23–1.28）。在一项针对39名健康儿童的纵向研究中，发现接受抗生素治疗的儿童的肠道微生物群在多种系统发育水平上多样性较低，有些物种甚至由单一菌株主导。然而，肠道微生物组似乎在抗生素使用后1个月内基本恢复到基线。在一项对超过28000名母婴组的丹麦研究中，在生命的前6个月内早期给予抗生素与超重的风险增加有关。虽然很难从自然和流行病学研究中得出明确的结论，但许多临床前研究还发现早期抗生素使用对能量代谢，免疫系统和肥胖的负面影响。在出生时接受青霉素的小鼠在成年后表现出增强的高脂肪饮食诱导的肥胖；这种表型可以通过青霉素筛选后的微生物群转移到无菌小鼠身上。另一项小鼠研究表明，早期大环内酯类抗生素疗程导致肠道微生物组（由于竞争对手粘蛋白降解细菌减少而导致粘液嗜酸菌增加）和免疫系统（小肠CD4 IL-17A淋巴细胞减少，肠道IgA分泌减少）的失调。总的来说，这些研究表明，抗生素导致的微生物群改变，并不是由于抗生素本身，而是在小鼠的肥胖代谢和免疫变化方面具有因果关系。抗生素诱导的微生物组改变是否以及如何影响大脑并改变摄入行为仍有待确定。

早期的逆境

早期逆境（EAL）的病史，如自然灾害，父母离婚，情感或身体虐待，家庭成员的疾病或死亡，使个体在成年期容易发展成肥胖和食物成瘾，主要是通过与压力，炎症，情绪扰动，不良应对反应和代谢紊乱相关的机制。荟萃分析的研究表明，发育期的创伤和虐待与成年期肥胖和毒品滥用的几率较高显著相关（OR：1.34，95% CI：1.24–1.45，P <.001）。早期逆境的临床模型已经观察到成瘾行为可以在以后的生活中发展，但这些动物模型需要在人类中进一步研究，特别是潜在的机制是未知的，这些动物研究是人类行为的不良模型。例如，在产后暴露于压力的大鼠具有未成熟的HPA轴，这与肠道微生物群多样性的减少有关，能够降解纤维的细菌显著减少。虽然儿童期逆境与成人肥胖症之间的因果关系尚不清楚，但有人提出，即使满足饱腹感，过度进食也是一种可能的应对机制，以应对具有早期逆境史的个体中观察到的压力反应增加。在一项针对186名男性和女性的研究中，将健康个体与肥胖个体进行比较，发现EAL病史与静息状态功能连接的改变有关。这些与EAL相关的改变可能有助于增加以后生活中发生食物成瘾和肥胖的可能性。在一项网络分析中，在早期生活逆境，大脑连接和食物成瘾之间的相互作用中也注意到性别差异，这表明食物成瘾的发展可能是由男性和女性的不同因素驱动的。例如，与男性相比，女性在大脑的奖赏区域表现出更多的进食后激活，这可能会增加食物上瘾的易感性。尽管与男性相比，女性的这种易感性增加的确切分子机制尚不清楚，但对63名具有不同BMI水平的个体进行的试点研究表明，EAL可能通过干扰大脑和肠道微生物组之间的相互作用来促进食物成瘾的发展，特别是微生物色氨酸代谢和奖赏相关大脑区域，如杏仁核，前岛叶和伏隔核。

成年环境影响

一些环境因素可能通过影响BGM相互作用来促进肥胖的病理生理学。下面我们将详细讨论其中一些环境因素。

饮食

廉价，高度加工和易于获得的高热量食物在发达国家很丰富。研究表明，这些食物不仅会增加食欲和进食量，而且与压力等背景因素可以作为未来食物摄入量和长期体重增加的条件线索。事实上，过度食用，特别是那些含有高水平脂肪和糖的食物，会降低摄入这些食物的奖赏阈值，这与大脑中多巴胺和多巴胺受体的水平降低有关，因此需要增加这些食物的摄入量才能产生相同的满足感。虽然长期摄入这种食物已被证明会改变人类的肠道微生物多样性和相对丰度，但重要的是要注意，成人微生物组对饮食的短期变化具有抵抗力。

食物信号

研究表明，进食量与控制食物摄入的能力受损直接相关，这是食物成瘾的一个重要特征。食品以及盘子和器皿尺寸可以通过增加食物摄入量来调节份量控制效果。虽然确切的机制尚不清楚，但这些相关线索在媒体和营销中无处不在。在一项针对46000多名成年人的研究中，肥胖个体也报告了对富含脂肪和糖的食物的偏好提高。

心理社会压力

心理社会压力还可以通过增加食欲，加强进食的动机来刺激成年人的进食行为，从而导致与压力相关的肥胖症的体重增加。在肥胖个体中，压力与食物成瘾，食欲和异常饮食模式之间存在很强的关联。例如，一项针对339名成年人（平均BMI = 26.7±5.4 kg/m²）的研究表明，压力会影响胰岛素的水平，以及葡萄糖和皮质醇反应，这反过来又会导致食物摄入量增加和体重增加。矛盾的是，尽管摄入高脂肪和高糖的食品可以减少主观压力感知，但各种研究表明，摄入这些食物也会导致自主神经反应增加，破坏HPA轴并增加皮质醇和胃饥饿素水平，这与食欲和进食增加有关。

在小鼠模型中，社会心理压力导致肠道微生物群丰富性和多样性的减少，包括微生物相对丰度的减少。在先前的研究中，已经表明微生物在人类肥胖和代谢综合征的疾病过程下具有有益的影响。这些压力也与肠道微生物组功能的变化有关，包括SCFAs，色氨酸和酪氨酸的合成和代谢减少。这些变化可能是由免疫调节信号的改变介导的，因为这些小鼠在IL-10 T免疫调节（T+ reg）细胞随着时间被抑制。

氨基酸代谢物

色氨酸及其代谢物，如血清素（5-HT），犬尿氨酸和吲哚，被认为是肥胖和食物成瘾机制下BGM相互作用的重要信号。其中最广泛的研究的是5-HT，由于其在胃肠道（即在蠕动，分泌和吸收等过程中）和CNS（即在调节疼痛调节，睡眠和情绪方面）中作为神经递质的不同作用。人体95%的5-HT存在于胃肠道嗜铬细胞（ECCs）和肠道微生物群中，通过产生SCFAs和次级胆汁酸，可以调节5-HT合成及其释放。人体研究结合了急性色氨酸消耗（通常涉及提供含有非色氨酸氨基酸的蛋白质，通过使氨基酸血脑屏障转运蛋白饱和，从而限制内源性色氨酸的运输），通过短暂减少外周和中心5-HT合成的方法，研究了5-HT释放变化对食物偏好的影响。一项针对55名女性的急性色氨酸消耗研究发现，与安慰剂组相比，超重被试在甜食摄入和偏好方面显示出统计学显着增加。相比之下，瘦弱被试组没有差异，这表明超重的个体可能更容易受到色氨酸和5-HT代谢变化的影响。宿主和微生物分别参与色氨酸代谢过程的不同方面：虽然宿主细胞在犬尿氨酸途径中起主要作用，但微生物细胞主要参与吲哚途径。

虽然5-HT是研究最广泛的色氨酸代谢物，但大多数色氨酸会被宿主细胞转化为犬尿氨酸。在胃肠道中，犬尿氨酸由色氨酸通过限速酶吲哚胺-2，3-双加氧酶（IDO）合成，其可以通过炎症细胞因子上调或由活性氧下调，例如肠乳酸菌产生的过氧化氢。由于犬尿氨酸和色氨酸都竞争相同的易于饱和的转运蛋白穿过血脑屏障，炎症相关或微生物群相关的外周犬尿氨酸浓度变化也可能影响中枢神经细胞的5-HT水平。同时，通过犬尿氨酸通路增加可以通过神经活性下游代谢物（如犬尿酸盐和喹啉酸盐）影响大脑，这些代谢物可作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂和或神经兴奋毒素。在肥胖个体中，色氨酸代谢的平衡可能优先进入到的犬尿氨酸途径，因为血清犬尿氨酸和喹啉酸盐水平与 BMI 呈正相关。

色氨酸代谢物的另一个重要成分是吲哚。肠道腔内大多数未消化的色氨酸仅由肠道微生物转化为吲哚。在动物和人类研究中，吲哚已被证明在调节犬尿氨酸合成中起重要作用。加强粘膜肠屏障，减轻中枢神经系统炎症，并调节GLP1分泌，所有这些都被证明在肥胖状态下被破坏。一项研究63名健康个体中粪便中吲哚代谢物的作用，发现吲哚和吲哚乙酸与食物成瘾行为之间存在正相关关系，扩展奖赏网络的脑区（伏隔核，杏仁核和前岛叶）在这种相互作用中起重要作用。

代谢性毒血症

在肥胖的小鼠模型中，高脂肪（60%猪油）和低膳食纤维的饮食与肠道微生物群多样性的破坏相关，而高纤维饮食会引起积极改变（食物摄入减少，饱腹感增加）。当膳食纤维减少时，某些肠道微生物会消耗构成肠道粘液层的粘蛋白聚糖，从而损害肠道屏障功能。这种现象被称为肠道"空洞"增加（图4）。小鼠实验表明，低纤维饮食导致微生物群多样性和丰度的显着降低，这种现象在每一代中都被放大，直到研究的第四代也是最后一代。值得注意的是，仅补充高纤维饮食不足以使微生物多样性正常化。肠道屏障功能降低导致膜结合脂多糖（LPS）从革兰氏阳性菌到宿主上皮和免疫细胞上的TLR4受体的途径通路上调，从而导致不适当的免疫激活。

图4 食物，肠道微生物种群和肠道通透性在进食行为调节中的相互作用。

左边：健康的饮食（高纤维，低脂肪和低糖）与肠道微生物群的高度多样性有关。完整的粘液层和紧密的肠上皮的组合导致完整的肠道屏障。

右边：不健康的饮食（高脂肪，高糖和低纤维）与减少微生物多样性，减少粘液刺激微生物，粘液层厚度减少和上皮渗漏增加有关。该过程导致肠道屏障功能降低和微生物代谢物（如脂多糖LPS）激活肠道相关免疫系统。过多的炎性细菌代谢物被认为会导致LPS和促炎细胞因子在血浆水平升高。这种代谢性内毒血症状态已被证明通过分别影响饱腹激素PYY，胆囊收缩素和5-羟色胺（5-HT）在肠内的分泌，并通过减少迷走神经信号和下丘脑上厌食肽受体和瘦素受体的表达来降低中枢饱腹感神经机制，从而导致饱腹感的去抑制。方框内的向上和向下箭头代表机制和微生物代谢物的上调和下调。

肠漏症和过多的炎性细菌产物被认为会导致LPS和促炎细胞因子（包括IL-1β，IL-6和TNF）的血浆水平升高。如前所述，增加全身免疫激活可以将色氨酸代谢转向犬尿氨酸途径，远离5-HT或吲哚合成。这种代谢性内毒素血症的状态已被证明可以通过影响饱腹激素 PYY、胆囊收缩素和 5-HT 的肠内分泌分泌来降低中枢饱腹感机制。并通过减少迷走神经传入信号在下丘脑上的厌食性肽受体和瘦素受体的表达。通过这种方式，无论是否食用食物，高脂肪饮食使迷走神经传入神经元保持处于进食状态，导致食欲过度和肥胖。除了进食行为的变化外，可能还有许多其他导致高脂肪饮食诱导的肥胖的机制，例如肠道微生物种群引起的肠道基因转录组改变，以产生致肥胖信号的级联反应。

虽然肠道微生物群在炎症介质的产生中起着重要作用，但它也可以防止代谢性内毒素血症的发展。例如，喂食高脂肪饮食的小鼠补充了寡果糖，寡果糖是一种益生元纤维，可优先增加肠道双歧杆菌丰度，显示内毒素血症减少，血浆和脂肪组织促炎细胞因子水平降低，葡萄糖耐量改善。在这项研究中，除了双歧杆菌之外，未发现内毒素血症与任何其他细菌群之间的关系。这些临床前发现对人类代谢疾病的可转化性仍有待确定。

总而言之，早期生活（产前影响，包括母亲饮食，抗生素使用和早期逆境）和成年期（饮食和/或心理社会压力）可能对肠道微生物组和大脑互作产生深远影响，为食物成瘾奠定基础。氨基酸代谢和代谢性毒血症的相关变化影响了BGM轴的所有水平（图1）。

食物成瘾的临床意义

本文提出的BGM（大脑 - 肠道 - 微生物）轴相互作用导致进食行为的不良变化的系统生物学模型不仅为肥胖在许多传统治疗策略的难治性因素提供了合理的解释，而且还为几种新的治疗策略提供了基本原理（图 5，表1）。

图5 肥胖症中脑-肠道-微生物轴相互作用的循环模型和干预目标示例。

遗传和表观遗传因素的相互作用影响着享乐型和稳态控制之间的平衡，以及享乐型优势发展的风险。当接触到高热量低纤维的食物时，易感个体会过度进食这些食物，导致肠道和微生物组的变化，如所示图3。由此产生的肠道与大脑信号传导的变化会进一步损害进食的稳态调节，并加强奖赏系统的去抑制。干预治疗方式的目标包括改变进食行为（认知行为疗法，CBT；限时饮食），改变肠道和微生物组成（减肥内窥镜和手术治疗；粪便微生物移植（FMT）；益生元和益生菌）；改变肠道到大脑的反馈（后生元，如丁酸盐，色氨酸衍生化合物，包括吲哚和其他氨基酸代谢物）和改善奖赏系统（中枢作用药物）。

表1 脑肠道微生物组轴内肥胖症的治疗靶点

肠道导向疗法

由于肠道是调节进食稳态行为的饥饿和饱腹感信号的主要来源，因此包括减肥手术在内的几种肥胖治疗方法旨在改变这些肠道机制也就不足为奇了。大多数减肥手术能够导致持续的体重减轻和代谢综合征的迅速消退，比药物治疗短暂更弱的效果有了实质性的改善。与减肥手术相关的体重减轻是多因素的，最常见的手术是Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）和腹腔镜袖状胃切除术（LSG），可以引起吞咽不足。这种吞咽不足不仅是胃容量下降的结果，也是食欲，偏好和食物成瘾显着降低的结果，这导致了长期较好的减肥结果。也有证据表明减肥手术引起的体重减轻对食物成瘾缓解的作用，一项14例肥胖和食物成瘾患者在手术前后的研究表明，手术诱导的体重减轻后，93%的食物成瘾症状缓解（P<0.001）。正如上述小型试点研究所表明的，减肥手术后食物成瘾症状改善和大脑食欲反应降低背后的机制尚不清楚。RYGB和LSG都会引起厌食性肠道肽（GLP1，PYY）在血液水平升高，这在一定程度上介导了减肥手术后食欲和食物成瘾的变化。然而，小鼠模型和临床研究也验证了其可能涉及其他几种BGM通路途径，包括多巴胺和GABA的微生物代谢物上调，胆汁酸和FXR途径信号传导的变化，以及SCFAs的增加。对于接受减肥手术的肥胖被试的初步研究表明，肠道微生物组组成的变化以及芳香族氨基酸和谷氨酸的微生物代谢物与食欲降低，食物成瘾改善和食物偏好的变化有关，这表明这些代谢物在进食行为反应中可能存在因果作用。然而，未来的研究还需要进一步证实肠道微生物代谢物与人类食物成瘾之间的因果关系。另一个重要因素是减肥手术后全身性低度炎症和内毒素血症的减少。如前所述，这种抗炎作用可以增加下丘脑对饱腹感信号和胰岛素的敏感性，从而导致向进食行为向稳态调节的转变。一些研究表明，由于大脑的奖赏系统参与食物成瘾和其他物质的成瘾，减肥手术可能导致酒精上瘾增加。

微生物组导向疗法

微生物组导向的疗法，包括粪便微生物群移植（FMT），代表了肥胖和代谢综合征的一种新型治疗选择。临床研究（一项研究有18个人，9人接受自己FMT，9人接受瘦弱供体的FMT，第二项研究有38人，12人接受自己FMT，26人接受瘦弱供体的FMT）表明，来自瘦弱被试的FMT会导致细菌产生的丁酸盐增加，并改善胰岛素敏感性。在18周后的随访中，胰岛素敏感性的改善和粪便微生物组的相关变化没有持续，这表明粪便核心微生物组成有弹性。目前尚不清楚FMT导向疗法与生活方式的改变相结合，是否可能在长期取得成功。值得注意的是，较低的粪便微生物群多样性基线提高了FMT成功的预后。众所周知，SCFAs等微生物产品通过中枢神经机制调节进食行为。例如，在一项针对20名没有肥胖的健康男性的可口食物图片研究中，摄入一种能够选择性增加肠道微生物产生丙酸盐的膳食纤维与降低主观吸引力和大脑奖赏激活（通过大脑MRI测量）有关。然而，重要的是，FMT并非没有风险，包括罕见但有据可查的菌血症或败血症，肠梗阻，穿孔和误吸的风险，以及更常见的短暂胃肠道不适，如腹痛或排便习惯改变。

时间限制饮食

人们对不同类型的限制进食时间（TRF）对肥胖、心血管健康和衰老的潜在健康益处（包括间歇性进食和禁食模仿）方面的研究日益浓厚。在小鼠中，随意高脂肪饮食导致昼夜节律和进食行为的变化，导致能量摄入增加和体重增加。一项研究表明，超重但身体健康的人在智能手机应用程序的帮助下坚持TRF，显著减少了他们的日常能量摄入，部分原因是减少了深夜酒精和零食的摄入量。这种行为改变导致干预后长达1年的持续体重减轻。微生物组在调控TRF对人类的影响方面所起的作用尚不清楚。然而，在动物和人类中，肠道微生物群的组成和功能在白天显示出变化，这种现象与宿主的昼夜节律相关，并由宿主的进食模式决定。微生物代谢物的变化可能对肠道和肝脏表观遗传和转录图谱的昼夜节律有重大影响，导致与肥胖和代谢综合征有关的进食行为破坏。还有其他潜在因素可能有助于TRF的益处，包括减少零食和卡路里的摄入量，以及由于禁食相关的运动和内分泌增加而导致的肠道微生物环境的变化。

脑导向疗法

基于肥胖是由于能量摄入和消耗不平衡导致的这一前提，多年来，肥胖的主要药理学方法基于降低食欲和/或刺激能量消耗的分子。在美国现在可用于减肥的药物中，有些旨在通过直接影响下丘脑来降低食欲（芬特明，安非他酮，纳曲酮或洛卡色林）。其他的旨在影响大脑中的奖赏回路（纳曲酮，安非他酮或托吡酯），减少食物的愉悦感和食物渴望，并降低对大脑奖赏区域食物线索的反应。减少食欲和基于奖赏的进食模式的效果是通过饱腹感信号来实现的，如GLP1激活剂（利拉鲁肽或艾塞那肽）。关于这些抗肥胖药物对肠道微生物群的影响知之甚少。一项针对19名2型糖尿病患者的小型研究表明，利拉鲁肽治疗42天导致微生物Akkermansia属的相对丰度在显着增加。

肥胖和食物成瘾个体的认知行为疗法（CBT）旨在改变与无法控制的进食行为和食欲和行为直接相关的认知行为。由于CBT加强了前额叶控制机制，通过CBT的认知评估和注意力被认为可以通过影响肥胖个体的进食动机和减少食物成瘾来加强对奖赏网络机制中前额叶区域的抑制控制。

关键的研究问题和未来方向

我们已经在理解食物成瘾和肥胖中BGM（大脑 - 肠道 - 微生物）相互作用的变化方面取得了相当大的进展，然而，大多数研究都是在啮齿动物中进行的，很少有人类的纵向研究支持这些发现的转化相关性，这些研究将更有效地指导治疗。目前没有证据表明食物成瘾是肠道微生物组改变的结果，或者食物成瘾是由特定的肠道微生物代谢物驱动的。此外，鉴于BGM轴内的复杂性和双向信号传导，单个微生物代谢物不太可能因果地解释行为变化。考虑到早期生活经历，环境因素，压力，情绪，遗传因素和饮食对人类的影响，微生物影响可能只能解释食物成瘾发展差异的一小部分。有几种方法是必要的，以使该领域超越目前对小群体中主要相关的研究的依赖。需要通过shotgun宏基因组学，宏转录组学和蛋白质组学研究进行微生物组表征，并结合大数据分析识别与食物成瘾相关的微生物特征。与此同时，需要结合靶向干预措施的研究方法，这些干预措施已被证明可以有效减少由享乐驱动的饮食行为，例如减肥手术，TRF或认知行为疗法，以探索肠道微生物组的因果作用。此类人体研究应与转化研究相结合，评估粪便微生物转移对进食行为和体重的影响。

结论

BGM（大脑 - 肠道 - 微生物）轴相互作用的改变表现为饮食行为失调并导致肥胖，可以理解为一个复杂的循环系统，该系统稳定且对变化具有高度抵抗力（图 4）。饮食和肠道微生物信号之间产生密切的相互作用，这些信号对肠道饱腹感和炎症的影响，以及它们对大脑中稳态机制的破坏性影响，导致奖赏机制的更大影响和抑制控制的减少。这些变化反过来又推动了高热量食物的摄入量，从而加剧了肠道生态失调（图 4）。由于针对该系统个体方面的传统疗法，包括大多数传统的节食策略，已经失败，新疗法必须基于对BGM相互作用的系统特性的新理解（图 1）。需要结合针对该系统不同层次的治疗方法，并根据肠道微生物组成和功能的差异进行个性化治疗，以获得更大的临床益处。

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