2021学术荟萃｜马依彤：2021年心力衰竭药物临床研究进展

　　时光荏苒，转眼间已是2021年底，现将2021年心力衰竭药物临床研究进展回顾如下。

一、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）

　　沙库巴曲缬沙坦是近年来心血管领域的重大突破，PARALLAX研究是一项前瞻性、随机、双盲、对照试验，以LVEF>40%的心衰患者为研究对象，根据初始RAS抑制剂治疗情况将患者分为沙库巴曲缬沙坦治疗组和对照治疗组，该研究首次发现沙库巴曲缬沙坦治疗组相较对照治疗组显著降低首次心衰住院风险51%和心衰住院或死亡复合事件风险36%。基于PARALLAX研究结果，2021年2月美国食品和药物管理局（FDA）已批准心衰药物Entresto（中文商品名：诺欣妥，沙库巴去缬沙坦）扩大适应症：用于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）成人患者，诺欣妥成为治疗HFpEF的药物。基于既往PARADIGM-HF等研究结果，2021年ACC专家共识及2021年ESC指南均将沙库巴曲缬沙坦列为HFrEF一线治疗药物。

　　PARADISE-MI研究是一项多中心、随机、双盲、主动控制、平行对照研究，旨在对比ARNI与ACEI抑制剂减少心梗后心衰的趋势，即评估与雷米普利相比，沙库巴曲缬沙坦对高风险、有左室收缩功能障碍和（或）肺淤血证据的心梗后患者发病率和死亡率的影响。ACC 2021年会公布的PARADISE-MI研究结果显示，在急性心肌梗死后心力衰竭高危患者中，早期使用沙库巴曲缬沙坦较雷米普利未能改善患者的预后，其原因可能是目前冠心病二级预防药物已普遍使用，沙库巴曲缬沙坦在目前优质治疗方案基础上想要获得更优效的结果，确实比较困难。

　　PARADIGM-HF研究奠定了沙库巴曲缬沙坦在HFrEF治疗中新基石的作用，但PARADIGM-HF研究中只有相对较少的NYHA  IV级心力衰竭（晚期HFrEF）患者。LIFE试验是一项为期24周的前瞻性、多中心、双盲、主动对照试验，旨在评估沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦治疗晚期HFrEF患者的疗效、安全性和耐受性，该研究主要纳入标准包括：收缩压>90 mmHg、EF＜35%、估计肾小球滤过率>20ml/min/1.73m2、NYHA Ⅳ级、BNP＞250pg/mL或NT-proBNP ≥ 800 pg/mL，主要终点是从基线到第24周的NT-proBNP水平。ACC 2021年会公布的LIFE试验的结果显示，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦组在主要终点方面没有改善。

二、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂

　　EMPEROR-Preserved研究是一项多中心、随机、平行组、双盲、安慰剂对照设计研究，旨在评估恩格列净对HFpEF的疗效和安全性。该研究纳入的研究对象为LVEF>40%的HFpEF患者，随机将研究对象分为常规治疗+恩格列净组和常规治疗+安慰剂组，中位随访26.2个月，主要终点为由心血管死亡或心力衰竭再住院组成的复合终点。2021年ESC年会公布了EMPEROR-Preserved研究结果，在标准治疗方案基础上，加用恩格列净与安慰剂相比，可使主要复合终点的发生风险降低21%；预设的亚组分析（T2DM、LVEF、年龄性别、种族）中，恩格列净组较安慰剂组均明显获益。目前2021年ACC专家共识及2021年ESC指南均将SGLT-2i列为HFrEF患者的一线治疗药物，尽管指南尚未推荐SGLT-2i作为HFpEF的一线治疗药物，但相信本研究为SGLT-2i在HFpEF患者中的实践提供了有力证据。

三、鸟苷酸环化酶激活剂

　　维利西呱（Vericiguat）是一种口服的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，可以通过增加可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)浓度进一步增加心肌细胞内环磷鸟苷(cGMP)浓度，以起到舒张血管、抑制心肌重构的作用。VICTORIA研究已证实，在已接受标准治疗的HFrEF患者中，维利西呱可显著降低心衰住院或心血管死亡的复合终点风险。基于VICTORIA研究结果，维利西呱于2021年被欧洲委员会及美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗HFrEF。2021年ESC指南推荐：NYHA II-IV级已经接受心衰标准治疗的基础上仍出现心衰恶化的HFrEF患者，可考虑使用维利西呱，以降低心血管死亡或心衰再住院的风险（IIb，B）。

四、铁剂

　　铁缺乏症（ID）常见于HFrEF患者中，并对患者心脏功能和结构产生不良影响。2020年AHA年会发布的AFFIRM-AHF研究结果显示，心衰合并ID的患者出院后接受静脉注射羧基麦芽糖铁治疗将显著降低26%的再住院风险，研究结果同步发布于《柳叶刀》杂志。基于AFFIRM-AHF研究结果，《2021 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》推荐对近期因心衰住院、LVEF＜50%且合并铁缺乏的症状性心衰患者，静脉补充羧基麦芽糖铁，以减少心衰再住院风险（IIa，B）。

　　2021年发表于欧洲心脏病杂志的IRON-CRT试验（静脉注射羧基麦芽糖铁对心脏再同步治疗后逆向重构的影响）是一项前瞻性、双盲、随机、多中心试验，该研究纳入的研究对象为心衰患者植入心脏再同步治疗（CRT）至少6个月，且患者射血分数仍持续性降低、伴有缺铁的症状性HFrEF（EF＜45%）患者，研究对象被随机分配至静脉注射羧基麦芽糖铁组和标准治疗组，主要终点为0-3个月的射血分数变化情况，结果显示静脉注射羧基麦芽糖铁组在3个月时射血分数较对照组显著升高，提示静脉注射羧基麦芽糖铁有助于部分心脏收缩功能的恢复。

五、肌球蛋白的激动剂

　　既往研究显示，正性肌力药物可改善心衰患者的血流动力学，但不能改善心衰患者的临床预后。Omecamtiv mecarbil （OM）是心肌肌球蛋白的激动剂，它增加了肌球蛋白绑定到肌动蛋白头部的数量，临床前研究表明，OM可在不影响心肌细胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩力，是一种新型正性肌力药物。2020年AHA科学会议上发表的GALACTIC-HF试验是迄今为止在心衰治疗领域开展的较大规模III期全球性心血管结局研究之一，在全球超35个国家总计纳入8256例NYHAII-IV级、LVEF≤35％的慢性HFrEF心衰患者，旨在评估OM对HFrEF的心血管结局及安全性的影响，结果显示，OM组的主要复合终点（包括心衰或心血管死亡）的风险显著降低，但OM在减少心血管死亡方面并无明显获益。亚组分析显示，基线LVEF＜28％，OM组主要终点事件的改善更为明显。在ACC 2021年会中公布的GALACTIC-HF试验的二次分析结果再次表明，OM用于HFrEF治疗时，在射血分数较低的患者中，其临床获益更大，且安全性良好。与ARNI和SGLT2i研究相比，GALACTIC-HF研究虽然提示OM对心衰患者预后的获益是适度的，但这是有史以来，第一次证实增加心肌收缩力的药物可以改善HFrEF患者的临床预后，OM将为心衰患者的药物治疗提供更多的选择。尽管目前Omecamtiv mecarbil尚未获批用于心衰治疗，但《2021 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》指出，除了HFrEF标准治疗外，还可以考虑使用Omecamtiv mecarbil来降低心血管死亡率和心衰住院风险。

六、吡非尼酮

　　心肌纤维化、瘢痕形成是HFpEF的重要病理生理机制，而吡非尼酮目前被批准用于治疗因特发性肺纤维化或肺部瘢痕导致呼吸困难的成人，因此研究人员推测，吡非尼酮可用于治疗HFpEF。PIROUETTE是一项预测型富集、随机、双盲、安慰剂对照II期试验，旨在评估吡非尼酮对慢性HFpEF伴心肌纤维化患者的疗效和安全性，该研究纳入的研究对象为EF≥45%且利钠肽升高的慢性心力衰竭患者，所有患者均接受了心血管磁共振（CMR）检查，且有心肌纤维化迹象（定义为用CMR测量的细胞外体积（ECV）≥27%）。纳入的研究对象被随机分为吡非尼酮组和安慰剂组，主要终点是心肌ECV的改变。ACC 2021年会公布了PIROUETTE试验的结果，与安慰剂相比，吡非尼酮组在52周内显著降低心肌ECV， 表明吡非尼酮可显著降低HFpEF合并心肌纤维化患者的心肌纤维化程度，提示吡非尼酮有望成为HFpEF新的治疗靶点。

作者：马依彤

单位：新疆医科大学第一附属医院

专家简介

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　　马依彤，主任医师、教授、博士生导师、享受国家政府特殊津贴专家，美国心脏病学院专科会员（F.A.C.C），亚洲心脏病学会副主席。

　　现任新疆医科大学第一附院副院长，新疆维吾尔自治区心血管病研究所所长，新疆医科大学心血管病中心主任，新疆心脏起搏介入诊治中心主任。新疆高峰学科—临床医学学科带头人，新疆心血管病研究重点实验室主任。

　　兼任中华医学会心血管病分会常务委员，发展工作委员会副主任；中国医师协会心血管内科医师分会常委，中国研究型医院协会心血管转化精准医学委员会副主任委员，国家心血管病专家委员会委员，“一带一路心脏介入培训项目”专家委员会副主任委员，中华医学会心血管介入治疗培训中心学术委员，新疆医学会常务理事，新疆医学会心血管病学分会主任委员，新疆医学会内科学分会主任委员等职。

　　先后获得教育部科学技术奖—推广类二等奖一项,中华医学科技奖两项，自治区科技进步特等奖1项，一等奖3项。自治区自然科学优秀学术论文奖一等奖3项。乌鲁木齐市科技进步一、二、三等奖各一项，新疆医学科技进步一等奖1项，二等奖2项。

　　发表学术论文500余篇，以共同通讯作者身份在国际杂志《Science》发表高质量论文一篇（影响因子41.058），论文被SCI收录160余篇，累计影响因子473分。主参编专著31部，主参编教材13部。全国优秀科技工作者、中国医学科学家奖，自治区教学名师等荣誉奖励10余项。