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HFpEF的药物治疗:漫漫长路才开始

 青春飞扬dzc6gd 2021-04-05

作者:复旦大学附属中山医院 周京敏


“心衰学堂”栏目旨在提供心力衰竭(心衰)的新研究新证据和新理念,帮助临床医师应用现代视角来认识和防治心衰。采用文章、病例讨论和视频直播等方式。内容除科学性、先进性、前瞻性外,着重要求实用性和适合中国国情;鼓励学术民主,不回避争议;拓展读者的视野,增加辨识能力。本期“心衰学堂”我们将邀请复旦大学附属中山医院周京敏教授讨论HFpEF患者的药物治疗策略。

——南京医科大学第一附属医院 黄峻

射血分数保留的心力衰竭(Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)是近年来备受重视的心衰类型,患病率约占全部心衰的50%,其治疗是当前心血管疾病领域面临的最大挑战,迄今尚没有足以令人信服的临床研究证明有能够改善预后的方法,这一方面与我们对HFpEF认识的时间较短有关,另一方面也与HFpEF发病机制尚未明了有关。

概念

射血分数保留是指左室射血分数(LVEF)相对于射血分数降低的心衰(HFrEF,以前称为收缩性心衰)而言,没有明显降低。

目前HFrEF公认的标准是LVEF<40%,因此,HFpEF既包括了LVEF>40%的人群,也包括LVEF>50%的人群。对LVEF 41%~49%的这部分患者,如何定义目前尚存在争议。美国心衰指南2013年版将其定义为临界型心衰(HFpEF,borderline),属于HFpEF的范畴,而欧洲心衰指南2016将其定义为中间型心衰(Heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF),认为这部分患者和LVEF>50%的HFpEF不同,应区别对待。但由于HFmrEF的研究证据依然缺乏,现有的资料和临床研究仍支持将这部分患者认定为广泛意义上的HFpEF。我国心衰指南2018对HFpEF定义采用的标准和欧洲心衰指南2016一致。

治疗

对HFrEF治疗有效的药物并不能改善HFpEF的预后

在HFrEF中,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂均能显著改善患者的临床症状和预后,并成为这类心衰的基线治疗。但在HFpEF中,这些药物均没有得到改善HFpEF临床预后的结论,包括ACEI的PEP-CHF研究、ARB的I-PRESERVE和CHARM-preserve研究、醛固酮受体拮抗剂的TOPCAT研究、β受体阻滞剂的OPTIMIZE-HF研究和J-DHF研究等。其他药物,包括洋地黄药物的DIG研究、伊伐布雷定的EDIFY研究、西地那非的RELAX研究、硝酸酯类药物的NEAT研究以及无机硝酸盐类药物的IN-DIE研究也均未证实能改善HFpEF的临床状况。

因此,HFpEF的治疗和HFrEF的治疗有显著不同,这与HFpEF的发病机制和HFrEF完全不同有关。前者的发病机制主要是全身内皮系统的炎症、肌动蛋白僵硬度增加和心肌纤维化增加,而后者主要是心肌重构和神经分泌系统(肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统)激活。

沙库巴曲缬沙坦(ARNI)在低LVEF和女性亚型HFpEF治疗中初现曙光

ARNI具有AT1受体阻断和利钠肽系统激活的双重作用,利钠肽系统激活可以发挥排钠、利尿减轻容量负荷和抗心肌纤维化的作用。在HFrEF中,ARNI具有较ACEI更好的疗效,在HFpEF的作用因此而被寄予厚望。

2019年9月公布的PARAGON研究评价了ARNI对HFpEF的有效性和安全性。该研究在4822例患者中发现,在ARNI组526例患者中发生了894例主要事件(因心力衰竭住院和心血管原因死亡),在缬沙坦组557例患者中发生1009次主要事件[比率(RR):0.87;95%置信区间(CI):0.75~1.01;P=0.06]。ARNI组死于心血管病的发生率为8.5%,缬沙坦组为8.9%[危险比(HR):0.95;95% CI:0.79~1.16];心力衰竭住院总人数分别为690例和797例(RR:0.85;95% CI:0.72~1.00)。在ARNI组患者中,纽约心脏学会(NYHA)心功能分级提高了15.0%,缬沙坦组提高了12.6%[比值比(OR):1.45;95% CI:1.13~1.86];肾功能恶化分别为1.4%和2.7%(HR:0.50;95% CI:0.33~0.77)。8个月时ARNI组堪萨斯城心肌病评分(KCCQ)平均升高1.0分(95% CI:0.0~2.1)。ARNI组患者的低血压和血管性水肿发病率较高,高钾血症发病率较低。在12个预先设定的亚组中,在低LVEF组别和女性组别中ARNI组效果显著。

虽然该研究的结论是ARNI没有显著减少HFpEF患者的死亡和心衰总住院的复合终点,但我们看到了低LVEF组别和女性组别事件得到了显著下降。对符合该两亚组人群特征的HFpEF,ARNI提供了更好治疗的选择,可以看做是HFpEF治疗的一个历史性突破。

正在进行的研究将提供新的治疗靶标

目前有一系列针对HFpEF发病机制开展的研究,涉及心肌纤维化、心肌肥厚和系统炎症等方面。

可溶性鸟苷酸环化酶促进剂  

维利西胍(Vericiguat)是一种口服可溶性鸟苷酸环化酶促进剂,可改善心肌的舒张功能。在SOCRATES 研究中,维利西胍呈剂量相关性地降低研究终点N末端脑钠肽原(NT-proBNP)的水平,较大剂量组患者LVEF提高,临床事件有降低趋势。VITALITY-HFpEF 试验评价了该药对HFpEF患者生活质量和运动耐力的有效性和安全性,该研究是一随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究。另一口服可溶性鸟苷酸环化酶促进剂Praliciguat也将在CAPACITY HFpEF试验中进行12周的多中心、随机、双盲和安慰剂对照的Ⅱ试验,评价该药对HFpEF的有效性和安全性。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂

SGLT-2抑制剂的作用值得期待。在伴糖尿病或糖尿病前期的HFpEF患者中正在进行的EMPEROR-Preserved 研究将评估恩格列净对HFpEF患者心血管死亡、心衰住院率和死亡率的作用。

白细胞介素-1(IL-1)受体拮抗剂

阿那白滞素(Anakinra),是通过基因重组技术所产生的人IL-1受体拮抗剂。在D-HART初步试验中,显著降低HFpEF的C反应蛋白(CRP)水平,改善氧耗。D-HART2将进一步评估阿那白滞素对最大氧耗量和舒张功能的改善作用。

其他尚有晚期钾电流阻断剂雷诺嗪、晚期糖基化交联产物裂解剂(AGEs breaker)Algebrium,内皮素-A型受体拮抗剂西他生坦(Sitaxsentan)等也都在HFpEFHFpEF证中得到了减轻左室肥厚,改善运动时间和生活质量的结果。

小结

综上所述,HFpEF是不同于HFrEF的一种心衰类型,其治疗依然是当前心衰治疗领域的重要挑战,虽然沙库巴曲缬沙坦取得了前所未有的突破,打破了以往任何药物干预均不能改善预后的僵局,在女性患者和LVEF低于正常的患者中显示了有效性,但临床尚需要更多的针对HFpEF不同发病机制和不同临床表型的药物。虽然新的药物层出不穷,在初期的临床研究中也均取得了一定的疗效,但这些药物的有效性要得到验证、真正走入临床应用尚需漫长的历程,可以说HFpEF治疗的漫漫长路才刚刚起步,尚需同道们共同努力。

点评

周教授精要介绍了HFpEF药物治疗的历史、现状和展望。

其治疗原则需要掌握。虽然并无确定的方法,但以下3个策略较为公认:一是应用利尿剂,消除液体潴留,使患者处于“干重”状态;二是降低血压,目标为≤130/80 mmHg,原则上5类降压药均有效,但优选阻断RAAS (ACEI、ARB、螺内酯)和交感神经系统药物β受体阻滞剂,如上述三联(包括利尿剂)仍未奏效,可用沙库巴曲缬沙坦替换ACEI或ARB,还可用卡维地洛替换其他β受体阻滞剂;三是积极治疗各种合并症,伴糖尿病者优选钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂,冠心病应进行冠脉血运重建术等。

形成中国共识,势在必行。不必拘泥于国外学者怎么说怎么做,他们所做,为的是他们国家的患者。我们则要问一下是否适合中国患者?正如周教授所说,这个难题仍然未解,患者又不能等待。新冠肺炎防治建立了一个范例,中国的方法和经验受到重视和推荐,因为我们曾有最大的患者群体,最早启动治疗探索,不到1个月方案更新达7次。这个事实清楚传达的信息是,在HFpEF的防治中有所创造,掌握话语权,服务于中国患者,我们也能够做到!

——南京医科大学第一附属医院  黄峻

专家简介

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周京敏教授

★ 复旦大学附属中山医院心内科副主任,主任医师,教授,博士研究生导师

★ 上海医学会心血管分会委员兼秘书

★ 中国心衰中心联盟执行主席

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黄峻教授

★ 南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)教授、主任医师、博士生导师

★ 国家心血管病中心专家委员会心力衰竭专业委员会主任

★ 中华医学会心血管病分会学术工作委员会副主任

★ 中国医师协会心力衰竭分会名誉主任

★《中华心力衰竭和心肌病杂志》名誉主编

★ 美国心脏学院专家会员(FACC)、欧洲心脏病学会专家会员(FESC)

中国医学论坛报原创文章

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