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指南共识 l 2021老年人甲状腺疾病 l 中国 老年人甲状腺结节和 分化型甲状腺癌 文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2021,37(5) : 399-418 作者：中华医学会老年医学分会老年内分泌代谢疾病学组 中华医学会内分泌学分会甲状腺学组
甲状腺结节是指甲状腺细胞在局部异常生长所引起的散在病变，分为良性和恶性两种。老年人恶性结节的发生比例约占10%，等同于或可能低于年轻人的比例；良性结节包括结节性甲状腺肿、甲状腺囊肿、滤泡腺瘤、嗜酸细胞腺瘤。甲状腺滤泡来源的癌可分为以下几种病理类型：乳头状癌(PTC)、滤泡状癌(FTC)、Hürthle细胞癌(HCC)和低/未分化癌(PDTC或ATC)，其中前三者被统称为分化型甲状腺癌(DTC)。其他还有来自于滤泡旁细胞起源的甲状腺髓样癌(MTC)、淋巴瘤和其他肿瘤来源的转移癌。我国31个省市的甲状腺疾病流行病学调查数据显示，碘缺乏是甲状腺结节发生的危险因素，女性的甲状腺结节发生率明显高于男性，且增龄、超重、家族史也是甲状腺结节发生的危险因素[1]。以下征象提示甲状腺结节恶性病变风险增加：头颈部放疗史；有甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤2型或甲状腺乳头状癌的家族史；年龄<14岁或年龄>70岁；男性；结节生长速度快、质地硬、活动度差；颈部淋巴结肿大、固定；持续性声音嘶哑、吞咽或呼吸困难。随增龄甲状腺癌的组织亚型发生改变。Lin等[76]对204例甲状腺癌老年患者进行回顾性分析结果显示，DTC为68%，29%为其他类型甲状腺癌(ATC、其他来源的转移癌、淋巴瘤等)。其中PTC仅占DTC的68%，FTC占30%，另外2%为HCC。Girardi[77]对596例成年甲状腺癌患者进行分析，与其他年龄组比较，≥65岁甲状腺癌患者中PTC比例最低(71.9%)，FTC、MTC、ATC比例均为各年龄段最高(分别为12.3%、5.6%、7.8%)。此外，相比普通成年人，≥65岁的老年人肿瘤体积更大，Ⅳ期比例更高，腺外侵犯和非PTC组织学类型的比例更高[78]。2018年对美国监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库中59 892例甲状腺癌患者进行分析，结果也证实，≥65岁的患者中老年男性比例、肿瘤进展程度、FTC比例和分期较其他年龄组更高[79]，这些均可能与预后较差有关。大多数甲状腺结节患者无临床症状，部分患者由于结节压迫周围组织，出现声音嘶哑、压气感、呼吸/吞咽困难等症状。(1)TSH：研究已证实，血清TSH水平的升高与甲状腺癌相关，所有老年人甲状腺结节患者均应检测TSH水平；TSH降低时应考虑自主功能性甲状腺结节的可能。(2)甲状腺球蛋白(Tg)、TgAb、TPOAb：抗体阳性和抗体阴性的患者发生恶性结节的风险无明显差异[80]；Tg水平升高无助于区分良性与恶性甲状腺结节，Tg和TgAb可用于甲状腺癌术后随访预测DTC复发；应注意的是，当TgAb阳性时，可能影响Tg的测定。(3)降钙素：临床怀疑甲状腺髓样癌或2型多发性内分泌腺瘤病、或有家族史时测定降钙素。(1)超声检查：高分辨率超声检查是评估甲状腺结节的首选方法，提示恶性的超声特征包括实性、低回声、边界不清、微小钙化、结节纵横比≥1、颈部淋巴结异常，目前多采用甲状腺影像和数据报告系统(TI-RADS)报告结节的分级。(2)其他：甲状腺核素显像适用于评估结节直径>1 cm且伴有血清TSH降低的甲状腺结节，判断结节是否有自主摄取功能；CT和MRI检查在评估甲状腺结节良恶性方面不优于超声；甲状腺结节患者术前可行颈部CT或MRI检查，显示结节与周围组织的关系，寻找可疑淋巴结，协助制定手术方案，必要时可考虑行CT增强检查；正电子发射型计算机断层显像(PET)显像不能准确鉴别甲状腺结节的良恶性，因此不建议将CT、MRI和PET作为评估甲状腺结节的常规检查。FNAB已成为甲状腺结节诊断的常用方法，甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统(TBSRTC)是最为通用的细胞学报告系统。目前的研究表明，70岁以上老年人甲状腺结节(≥1 cm)细针穿刺安全，有助于判断良恶性结节，结果中只有1.5%属于高风险甲状腺癌[81]。因此，细胞学检查可以避免不必要的甲状腺手术。对于FNAB仍不能确定良恶性的甲状腺结节，可对穿刺标本进行甲状腺癌的分子标记物检测。目前研究表明，BRAFV600E突变对普通成年人PTC的诊断具有良好的特异性。BRAFV600E突变亦可见于少部分ATC，后者在老年人中的发生率较普通成年人增高。老年人甲状腺结节和分化型甲状腺癌临床诊治流程见图3。
老年良性甲状腺结节患者可以长期随访观察，一般随访周期为1～2年[82,83]。随访过程中，结节体积显著增大、出现新的超声恶性特征，可考虑行FNAB。(1)TSH抑制治疗：一般是应用L-T4抑制TSH，进而缩小结节的体积。有资料显示，L-T4抑制治疗后仅有5%～10%的结节体积缩小超过75%，约30%的结节体积缩小达50%。L-T4抑制TSH治疗诱发的临床或亚临床甲状腺毒症可能导致如骨质疏松、心律失常等，因此，不建议老年人常规采用TSH抑制治疗良性甲状腺结节。 (2)经皮无水乙醇注射(PEI)：对甲状腺囊肿或以囊性为主的囊实性结节行PEI是一种安全有效的治疗方法[83,84]。在行PEI前应对囊实性病变的实性成分行FNAB。常见的不良反应有局部疼痛、短暂的发音困难、头晕、发热和血肿等。 (3)热消融：主要包括激光消融、射频消融、微波消融和高能量聚焦超声等。实性/混合性结节进行性增长，引起压迫或影响外观可进行激光或射频消融治疗，但不推荐用于无症状患者。国内针对老年患者的研究结果显示，超声引导下激光消融或微波消融治疗甲状腺结节，安全可行且效果明显[84,85]。但对于胸骨后甲状腺肿、对侧声带功能障碍、严重凝血功能障碍、重要脏器功能不全等情况的老年患者应禁行热消融。热消融相关并发症发生率很低，主要不良反应是轻中度颈部疼痛和(或)烧灼感、发热、血肿、短暂的发音困难、皮肤灼伤、暂时性甲状腺功能异常等。 (4)放射性碘治疗：主要适用于自主功能性结节及毒性结节性甲状腺肿的老年患者，其目的是消除自主功能病灶，恢复甲状腺功能，减小甲状腺肿。放射性碘治疗较为安全，超过5%的患者在放射性碘治疗后引起一过性甲状腺毒症，通常在治疗后2～4周，随访20年后，多达60%的患者可能会发展为甲减，其与放射性碘剂量、对放射性碘的反应性及已经合并自身免疫性甲状腺炎有关。 甲状腺良性结节的手术指征包括[86]：(1)出现与结节明显相关的局部压迫症状；(2)肿物位于胸骨后或纵隔内；(3)结节进行性生长，临床考虑有恶变。为了减少手术和麻醉风险、降低术后并发症发生率以及快速康复，建议70岁以上的老年人进行术前综合评估及心血管风险分层，为制定个体化手术、麻醉和照护方案提供依据[22,87]。部分老年人低危DTC，特别是低危乳头状甲状腺微小癌(PTMC)患者在诊断后不必立即手术，而接受积极观察。2014年Ito等[88]报道，对1 235例低危PTMC患者选择积极观察，观察时间为18～227个月(平均75个月)，结果显示，观察期间患者年龄越大，疾病进展率越低，≥60岁组肿瘤增大、新出现转移性淋巴结、进展为临床疾病的比例分别为2.2%、0.4%、1.6%，显著低于其他各年龄组。Tuttle等[89]研究结果显示，诊断时年龄<50岁的患者出现肿瘤生长的可能性是≥50岁患者的近5倍。最近一篇meta分析纳入了5篇来自日本、韩国和美国的相关研究，结果表明，40岁以上PTMC患者接受积极观察后肿瘤增大、淋巴结转移的风险均小于年龄40岁以下者[90]。总体来看，老年人低危PTMC的进展风险低于普通成年人，因此，老年是低危PTMC接受积极观察的理想特征之一。考虑老年DTC患者预后偏差，选择积极观察时应注意排除肿瘤本身高危特征如甲状腺癌家族史、淋巴结转移、腺外侵犯、病理学高危亚型等，并注重与患者及其家属的知情沟通；启动积极观察后，初始观察周期为3～6个月为宜，之后根据病情决定随访周期。一旦出现病情进展，应根据情况决定是否转为手术治疗。需要对老年DTC患者合并疾病和生存预期进行个体化评估，决定是否需要手术以及手术范围。甲状腺癌的生物学特征、病程、患者是否合适手术、手术者经验和患者对手术的期望值是评估DTC手术获益与风险的重要因素。一项meta分析结果显示，老年DTC患者术后复发、远处转移和术后并发症风险均显著增加[91]。因此，大部分老年DTC患者全甲状腺切除术是一个较为合理的选择。SEER的数据分析结果显示，≥66岁、T1N0M0期的老年DTC患者中，接受全甲状腺切除术和腺叶切除术的患者5年和10年期疾病特异生存率(DSS)分别为98.9%和98.3%，且全甲状腺切除术和131I治疗不能改善DSS[92]。因此，对低危DTC的老年患者，尤其是基础状况较差、肿瘤<2 cm者可行腺叶切除术。中高危型复发风险的DTC患者术后需考虑131I治疗，老年人的适应证与普通成年人类似。值得注意的是，老年人肾功能逐步下降，可能会影响131I的清除。行131I辅助治疗一般不必减少治疗剂量，但治疗转移性病灶需大剂量131I时应考虑适当减少剂量。老年DTC患者对131I治疗通常具有良好的耐受性，但也可能发生恶心、唾液腺功能障碍、继发性肿瘤风险。TSH抑制目标：DTC术后一般需要接受甲状腺激素治疗以降低甚至抑制TSH水平，从而降低DTC的复发风险。老年DTC患者的TSH控制目标分为初治期和随访期两个阶段。2015年，美国甲状腺学会(ATA)依据DTC术后低、中、高复发风险，设定TSH控制目标分别为0.5～2.0 mU/L、0.1～0.5 mU/L、<0.1 mU/L[83]。在启动L-T4治疗前，应评估老年DTC患者的心功能和骨骼健康状况，完善CGA。老年DTC患者术后TSH<0.35 mU/L心律失常的风险显著增加。Mazziott等[93]研究显示，L-T4治疗期间，TSH<0.5 1=''>1 mU/L的患者。对合并心律失常、骨质疏松的患者，TSH抑制治疗不良反应发生的风险较高，依据双风险评估系统，应适当放宽初治期TSH控制目标。对于复发风险低危的老年患者，术后可能仅需L-T4替代治疗。在长期的治疗过程中，应依据治疗反应性的不同动态评估疾病持续/复发风险，结合TSH抑制治疗不良反应的风险，调整TSH的控制目标。DTC患者的术后风险评估包括疾病死亡风险、持续/复发风险及治疗反应的动态评估。鉴于DTC的确诊年龄是DSS的独立预测指标，影响术后死亡风险评估，美国癌症联合会(AJCC)TNM分期将年龄切点从45岁升至55岁[94]。Tam等[95]研究表明，≥55岁DTC患者的10年DSS为93%，其癌症相关死亡风险是<55岁DTC患者的4倍。国内Wang等[96]对1 235例PTMC患者进行回顾性研究结果显示，≥65岁患者的无复发生存率低于中青年患者，年龄、颈部中央区淋巴结转移和肿瘤直径>5 mm是影响老年人PTMC复发的独立危险因素；而老年DTC患者一旦出现局灶复发和(或)远处转移，肿瘤特异性死亡率可达20%。因此，应依据肿瘤局部侵犯的程度、肿瘤组织学的侵袭性、局部或远处转移，结合手术方式、术后Tg水平以及是否行清甲治疗等，评估术后初始治疗后疾病持续/复发风险。与普通成年人类似，对老年DTC患者进行长期随访时，应用血清学指标(Tg、TgAb)和影像学方法(颈部超声、放射性碘显像、CT、MRI以及PET-CT等)来监测疾病。随着高敏Tg检测的应用，Tg可用以评估治疗反应。一般建议，在DTC术后或131I治疗后3～4周检测血清Tg和(或)TgAb，此后连续检测，观察其变化趋势以评估肿瘤复发风险。TSH抑制情况下Tg水平>0.2 μg/L、刺激后Tg水平>2～5 μg/L、Tg水平持续升高或TgAb滴度逐渐升高，提示应进一步评估。此时，应行颈部超声、全身放射性碘摄取和PET-CT成像等诊断性影像检查，以寻找残留的甲状腺或DTC组织。推荐29：对有甲状腺结节的老年患者，应详细询问病史，完善体格检查，推荐测定血清TSH，并行颈部超声。推荐30：对有甲状腺结节的老年患者，如TSH水平低于正常范围下限，推荐考虑核素扫描，排除自主功能性甲状腺腺瘤。推荐31：对有甲状腺结节的老年患者，如TSH正常或升高，推荐结合超声、细胞学评估判断结节性质；同时，应采用甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统，并根据细胞学结果给予相应的处理。推荐32：对于老年良性结节患者，推荐以随访为主，随访频率应结合超声风险、临床症状和体征，不推荐TSH抑制治疗。推荐33：老年人囊性或囊性为主的甲状腺结节，可考虑行无水酒精注射治疗；如甲状腺良性结节出现局部压迫症状、美观问题及治疗后多次复发，可采用超声引导下热消融治疗。推荐34：老年人甲状腺良性结节导致明显压迫症状、结节位于胸骨后或纵隔内或临床考虑有恶变，可以手术。推荐35：对老年分化型甲状腺癌患者治疗前应注重CGA和生存预期、分化型甲状腺癌风险个体化评估。推荐36：经过严格评估获益和风险，少数乳头状甲状腺微小癌患者可在经验丰富医疗团队的管理下选择积极观察。推荐37：大部分老年分化型甲状腺癌患者，首选全甲状腺切除术；部分低危分化型甲状腺癌患者，如基础状况较差，可考虑腺叶切除。推荐38：老年分化型甲状腺癌患者术后131I治疗应基于复发风险，131I治疗前应注意评估患者肾功能，在大剂量治疗时可适当减少131I剂量。推荐39：老年分化型甲状腺癌患者术后TSH的控制目标基于双风险评估，即持续/复发风险、TSH抑制治疗不良反应的风险。在治疗前、后应加强CGA，及时发现衰弱进展或者改善；追踪随访心血管和骨骼健康状况，必要时适当放宽TSH控制目标。推荐40：老年分化型甲状腺癌患者术后应持续监测Tg、TgAb，以评估治疗反应。
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