《乳腺腺肌上皮瘤的分类建议》解读和思考

本文转载自乳腺病理

编者按：乳腺腺肌上皮肿瘤是一种双相分化肿瘤，以增生的肌上皮细胞围绕腺上皮构成的腔隙为特征。由于发病率低且形态学多样，长期以来乳腺腺肌上皮肿瘤缺乏一致的分类标准，这给肿瘤的预后评估和临床处理带来挑战。2021年全国乳腺病理年会，一例腺肌上皮瘤相关的化生性癌的通讯读片病例汇报（A-12）引起了国内乳腺病理同仁积极的反响和讨论，从侧面反映出腺肌上皮肿瘤诊断的难度和复杂性。近期，Emad Rakha、Puay Hoon Tan、Ian Ellis和Cecily Quinn教授联合在Histopathology杂志发表了题为《Adenomyoepitheliomaof the breast: a proposal for classification》的述评，对乳腺腺肌上皮肿瘤的分类提出了建议（以下简称分类建议），我们在此对该分类建议进行简要介绍。四位教授对乳腺腺肌上皮瘤提出了新认识，为临床治疗提供了更具体的分类指导策略，也对我们病理医生的工作提出了新要求，需要关注并学习。本期特邀杨莹副主任医师和李新军副主任医师对本篇述评进行简介。

　　在第5版WHO乳腺肿瘤分类中，乳腺腺肌上皮肿瘤被分为腺肌上皮瘤（adenomyoepithelioma, AME）和恶性AME，其中AME被认为具有复发和转移的潜能。此文作者则认为文献中报道的发生远处转移的AME病例存在着局部的细胞异型性和增加的核分裂像，因此分类建议将腺肌上皮肿瘤分为良性、非典型性和恶性AME（表1），同时，恶性AME被进一步分为原位AME、浸润性AME和伴有浸润癌的AME（表2）。

经典型（良性和非典型性）AME

良性AME镜下表现为腺上皮和肌上皮细胞构成的双相分化形态，肌上皮细胞增生显著（图1），体积小且均匀，无异型性及核分裂活性。AME常见的组织学模式包括管状、分叶状、梭形细胞型、腺病型、乳头状以及少见的伴有腺肌上皮腺病模式（图2）。免疫组化染色能清晰、突出地显示两种细胞成分。E-cadherin染色常表现为双相着色，在腺上皮中膜表达较强，而在肌上皮细胞中主要呈细胞质弱表达。ER和PR通常阳性。

　　非典型AME被定义为具有部分而不是全部恶性特征的AME，形态学表现为上皮或肌上皮成分的过度增生，轻至中度细胞异型，核分裂活性>3/10HPF，可伴有轻度浸润性生长模式及局灶性坏死。同时，肌上皮细胞和上皮细胞的双相排列结构可不如良性AME清晰（图3）。肌上皮成分Ki67指数>10%也支持诊断为非典型AME。

恶性腺肌上皮瘤

在良性、非典型性和恶性AME的分类基础上，分类建议进一步将乳腺恶性AME分为三种类型：原位恶性AME、浸润性恶性AME（也称为“浸润性腺肌上皮癌”或“浸润性乳腺癌，腺肌上皮模式”）和伴有浸润性癌的AME（表2）。

　　乳腺恶性AME大体改变可表现为类似于经典AME的分叶状肿块、边界清楚肿块或浸润性肿块。原位恶性AME镜下具有经典型AME结构，其中腺上皮成分呈DCIS样特征改变（图4），肌上皮细胞局灶性存在或难以识别，类似于包裹性和实性乳头状癌。当DCIS样腺上皮成分周围缺乏肌上皮细胞时，肿瘤上皮细胞为低或中等核级是诊断原位恶性AME的必要条件，而具有高级别的细胞学特征的病变最好被视为浸润性恶性AME。

　　浸润性恶性AME也表现为AME结构，但具有足以诊断恶性的特征，包括细胞异型性、增加的核分裂活性、坏死以及明显的浸润灶和伴随的间质反应（图 5）。这些肿瘤的恶性成分可以是上皮或肌上皮成分，或两者兼有。与伴有浸润癌的AME不同的是，浸润性恶性AME的恶性上皮成分在AME结构区域和浸润性区域具有相同的形态学与免疫表型。肌上皮成分在AME结构区域通常围绕腺上皮成分排列，但在分化程度较低的区域，它可能消失，或可能形成实性条索、小梁或片状聚集。

　　伴有浸润性癌的AME的显著特征为经典AME和明显恶性成分同时存在，恶性成分可为普通类型的浸润性癌，如非特殊型浸润性癌、小叶癌或化生性癌。AME成分的上皮细胞在形态上与恶性成分中的上皮细胞不同。

　　恶性AME常具有异常免疫表型，从而无法有效区分腺上皮和肌上皮细胞。40%的AME中激素受体表达完全缺失，与核异型、坏死和/或核分裂增加有关。HER2通常阴性。

图1 经典腺肌上皮瘤低倍镜下显示周围增厚的纤维层，外观与多形腺瘤、导管腺瘤或硬化性乳头状瘤伴旺炽性增生和鳞状化生有重叠(A)。B，两种细胞类型，上皮细胞显示嗜酸性胞浆，明显的肌上皮细胞显示苍白的胞浆。在图像的上部可见局灶鳞状分化。高倍镜下清楚显示了这两种细胞类型，缺乏异型性、坏死或高核分裂指数(C)。E-cadherin染色突出显示了腺肌上皮瘤(AME)的上皮细胞（强染色）和肌上皮细胞（弱染色）的不同染色模式(D)。E，AME伴泡沫细胞改变。

图2 经典型腺肌上皮瘤，具有管状生长模式为(A)。B、C，具有梭形肌上皮细胞的梭形细胞模式。D，经典型腺肌上皮瘤具有乳头状生长模式。肌上皮细胞成分的弥漫性和肌上皮细胞的增殖模式以及免疫表型有助于区分这些病变与局灶性肌上皮增生的导管内乳头状瘤(见图3B)。没有异型性或有丝分裂活性可与非典型AME鉴别。E，另一例AME呈少见的乳头状生长模式，特征是乳头轴心有肌上皮被覆。F，AME伴腺肌上皮腺病样模式，CK14(G)。

图3  A，核分裂像增加的非典型腺肌上皮瘤，但没有明显的异型性或其他恶性特征，因此被归类为非典型腺肌上皮瘤。B，典型导管内乳头状瘤中的肌上皮细胞增殖灶。C、D，具有乳头状生长模式、软骨粘液样区域和钙化的多形性腺瘤。细胞学具有上皮细胞和肌上皮细胞之间的中间特征，而不是AME明显的双相表现。

图4 原位恶性腺肌上皮瘤显示与DCIS一致的外观和免疫表型（A）。B，E-cadherin染色显示了上皮细胞（强着色）和肌上皮细胞（弱着色）的不同染色情况。SMMHC（C）在肿瘤的一个区域显示局灶保留了周围肌上皮细胞，没有从原位向浸润性病变转化的证据。

图5 浸润性恶性AME（A）显示部分区域恶性双相性乳头生长模式（B），其他区域显示间质浸润，一个区域为局灶性的浸润（C），另一个区域为广泛的浸润（D），但与肿瘤的主要部分显示同样的形态学和免疫表型。

预后和治疗

　　大多数经典型AME生物学行为良性，完整手术切除可以治愈。部分病人可局部复发，尤其是管状型和伴腺肌上皮腺病模式的AME。复发性AME可表现出非典型或恶性特征，具有更强侵袭性潜能。非典型性和恶性AME具有转移潜能。约16-32%的恶性AME发生转移，可转移到肺、脑、骨、甲状腺、肝脏和腋窝淋巴结。目前恶性AME缺乏有效的辅助治疗，推荐进行完整的局部切除手术。具有明确癌性转化的恶性AME和经典型AME相关性的癌，应按照标准的乳腺癌治疗方案进行临床处理。

参考文献

1. Rakha E, Tan PH,Ellis I, Quinn C. Adenomyoepithelioma of the breast: a proposal forclassification. Histopathology 2021, 79(4), 465–479.

2. WHO Classification ofTumors Editorial Board, ed. WHO classification of tumors, 5th edition – Breasttumors. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2019.

（杨莹 李新军 编译）

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