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纤维上皮性肿瘤（Fibroepithelial tumours）：乳腺纤维上皮性肿瘤是一组异质性的双向分化的肿瘤，同时存在上皮和间质成分的增生，主要包括纤维腺瘤和叶状肿瘤。 叶状肿瘤（Phyllodes tumours，PT）：是一组界限清楚的纤维上皮性肿瘤，组织学与管内型纤维腺瘤相似，其特征是双层的上皮成分沿裂隙排列，周围绕以细胞非常丰富的间质或间充质成分，形成复杂的叶状结构。根据间质细胞的丰富程度、核分裂像、细胞异型性、间质过生长及肿瘤边界或边缘的性质等组织学特征，叶状肿瘤（PT）分为良性、交界性和恶性。 PT占所有原发性乳腺肿瘤的0.3%-1%，占所有乳腺纤维上皮性肿瘤的2.5%，主要见于中年妇女（发病年龄平均 40-50岁），比纤维腺瘤的发病年龄约晚15-20岁。在亚洲国家PT发病较早（平均年龄25-30岁），在原发性乳腺肿瘤中所占的比例较高。恶性PT比良性PT发病平均晚2-5岁。由于乳腺影像学筛查的应用，直径2-3cm大小的肿瘤变得更加常见，但平均大小仍在4-5cm左右。 PT的典型表现是显著的管内型生长方式，即肿瘤呈分叶状突入不同程度扩张延伸的管腔内。上皮性成分为双层的管腔上皮和肌上皮细胞，伸入覆于叶状间质上的弧形裂隙中。偶见大汗腺化生和鳞状上皮化生，普通型导管增生也较常见。 良性PT间质细胞通常比纤维腺瘤略丰富，间质梭形细胞的核形态一致，核分裂像罕见，常<2.5/mm2(＜5/10HPF)。上皮周围的间质细胞密度较大（生发层），低倍镜下尤其明显。间质细胞最多呈现轻度非典型，有时可见散在巨细胞，这一点与纤维腺瘤类似。间质黏液样变及玻璃样变是肿瘤异质性表现。非常大的肿瘤内可见坏死区。偶尔出现的奇异型间质巨细胞不应认为是恶性的标志。良性的脂肪、软骨和骨化生已有报道。肿瘤边界通常很清楚，呈推进性生长，与周围组织之间没有指状或花边状的浸润结构，虽然非常小的肿瘤芽也可伸入周围组织。这种肿瘤芽在手术切除时可能残留下来并成为局部复发的来源。 恶性PT约占所有叶状肿瘤的8-20%，其诊断要点为间质成分侵入周围乳腺组织(如图1、2)、细胞密度显著增加、出现细胞核异型性多形性、重度异型(如图3)、核分裂多见（>5/mm2或≥10/10HPFs）、间质细胞弥漫性增多（1个低倍视野内无上皮成分）。如出现恶性的异源性成分如脂肪肉瘤（脂肪肉瘤可以是多形性脂肪肉瘤，2019年WHO认为高分化脂肪肉瘤不作为乳腺叶状肿瘤的恶性组织学标准，有证据表明，这些位于叶状肿瘤内的异常脂肪细胞群没有其他部位高分化脂肪肉瘤的MDM2突变。也不具有转移潜力，人们一致认为，除非存在其他恶性组织学改变，否则其单独存在不应该保证叶状肿瘤具有恶性等级）、软骨肉瘤（如图4）、骨肉瘤、横纹肌肉瘤或血管肉瘤，则可直接将其归为恶性叶状肿瘤而无需考虑其他指标。当存在恶性异源性成分时，即便缺乏其他特征也可诊断为恶性 PT。由于肉瘤样成分的过度生长，上皮性成分有可能必须通过多切面细致取材才能发现。
图1：低倍镜下，可见肿瘤浸润周围乳腺组织。
图2：低倍镜下可见肿瘤细胞浸润周围脂肪组织。
图3：瘤细胞弥漫成片，明显多形性，重度异型 。
图4：局部可见异源性分化，软骨肉瘤成分。 交界性PT即指出现了某些令人担忧的组织学特征，但尚不足以明确诊断为恶性的情况。局灶可出现浸润性边界，间质细胞丰富程度中等（可弥漫性、也可片状分布），细胞异型性轻至中等，可见核分裂（2.5-5mm2 或5-9个/10HPFs），间质过度生长最多只有局灶性。无恶性异源性成分。 2019年WHO乳腺纤维上皮性肿瘤鉴别诊断如下表所示：
注：恶性PT需同时具备1-5项标准，当仅符合以上部分标准时，应诊断为交界性PT。 当然有时PT有可能隐藏着导管原位癌（DCIS）、小叶瘤变或相应的侵袭性肿瘤。由于组织学上具有高级别肿瘤特点的区域可能非常局限，所有PT均应进行广泛而充分的取材，此时应与梭形细胞化生性癌去仔细鉴别，需要一组抗体去综合考虑，作出明确诊断。 叶状肿瘤免疫组化：间质梭形细胞vimentin、CD117阳性，SMA、CD34、CD10、Bcl2等不同程度阳性，约75%叶状肿瘤CD34阳性，但随着叶状肿瘤级别增高表达减弱。文献报道，多个生物学标记在叶状肿瘤中都不同程度阳性，而且随着叶状肿瘤级别增高而表达增强，包括B-catenin核阳性、p53、Ki67、CD117、EGFR、VEGF、CD10、微血管密度、p16、pRb和HOXB13等。腺管（如图5）CKAE1/AE3（如图6）、ER、PR及p63（如图7，肌上皮阳性）等通常阳性。
图5：这是一个恶性PT的病例，细胞异型性明显。
图6：CKAE1/AE3显示梭形细胞阴性，腺管结构阳性。
图7：P63显示腺管成分肌上皮阳性，梭形细胞阴性。 恶性PT主要与梭形细胞化生性癌鉴别，虽然p63、p40、CK阳性是诊断梭形细胞化生性癌的重要依据，但是在部分恶性叶状肿瘤中也可灶状阳性。梭形细胞化生性癌往往呈现多种结构形式排列，形态多样，局灶可见浸润性导管癌、DCIS、鳞状细胞癌和/或局灶上皮样形态（如图8、图11），这些提示其上皮来源。免疫组织化学:CK5/6（如图9）、p63（如图10）、CKAE1/AE3（如图12）、CK14、CK5/6（如图9）、34βE12不同程度阳性，表皮生长因子受体(EGFR)也通常阳性。因此，使用一组免疫组织化学指标，结合形态学才能提高诊断准确率。分子研究显示恶性叶状肿瘤存在MED12外显子2突变，而乳腺梭形细胞癌及单纯性肉瘤几乎没有该基因的突变，但是在叶状肿瘤良、恶性鉴别诊断中没有意义。乳腺原发性肉瘤少见，但血管肉瘤也应常规纳入到我们的鉴别诊断中。
图8：肿瘤细胞局部呈上皮样形态，有一定提示作用。
图9：CK5/6梭形细胞化生性癌阳性表达。
图10：P63梭形细胞化生性癌阳性。
图11：局部可见异型上皮巢，有提示梭形细胞化生性癌的作用。
图12：CKAE1/AE3异型细胞巢阳性，周围梭形细胞局灶散在阳性。 预后：大多数 PT是良性，仅少部分出现局部复发，非常罕见的情况下（总共约2%或更少）肿瘤可以转移，主要见于恶性病例。所有PT都可以出现局部复发，总体局部复发率为21%，良性、交界性、恶性PT的局部复发率分别为10%-17%、14%-25%和23%-30%。复发肿瘤的镜下表现可与原发肿瘤相似，或出现去分化而镜下级别增高（见于25%-75%的病例）。有研究结果表明，对于有效控制叶状肿瘤局部复发，手术切缘阴性是必需的，局部切除，至少保留1cm的阴性切缘。对于预测叶状肿瘤远处转移，组织学特征至关重要，故评估更多组织学特征（包括坏死）对于预测患者结局可能更为稳妥。叶状肿瘤的转移部位最常见肺和骨，转移灶几乎均为恶性间质成分或异源性成分，无上皮成分。 参考书籍： [1]参照2012第四版和2019年第五版乳腺肿瘤WHO分类。 |
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