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引言
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一． 伴显著脂肪成分的乳腺纤维上皮性肿瘤 伴脂肪瘤样成分、或脂肪肉瘤样成分的乳腺肿瘤并不常见，但如不熟悉则可能造成诊断困难。乳腺真正脂肪源性肿瘤中，毫无疑问脂肪瘤是最常见者。乳腺的某些梭形细胞肿瘤也可具有脂肪分化，如纤维上皮性肿瘤、肌纤维母细胞瘤。乳腺原发的脂肪肉瘤少见，脂肪肉瘤样成分常见于恶性叶状肿瘤中。
1. 纤维腺瘤及错构瘤 很多良性纤维上皮性病变间质中可含有脂肪成分。脂肪瘤样间质可见于经典的纤维腺瘤中，但更多见与叶状肿瘤相关。根据定义，乳腺错构瘤是含有正常乳腺导管及小叶单位，同时间质含有纤维脂肪组织。错构瘤由于和正常乳腺组织非常相似，因此可能很难明确诊断。影像学引导下穿刺等取材有限的情况下更是困难，但如影像学符合，则病理医师可提示错构瘤可能。含有脂肪的错构瘤型病变曾用过多种名称，如腺脂肪瘤（adenolipoma）、纤维腺脂肪瘤（fibroadenolipoma）等。乳腺软骨脂肪瘤则是指成熟脂肪组织中伴有岛状透明软骨，有人曾认为这是错构瘤的一种；对该肿瘤还有一定争议，争议点主要在于其中的软骨成分是否为化生所致。
图1. 乳腺错构瘤；病变境界清楚，镜下为成熟脂肪组织，散在纤维性间质及终末导管-小叶单位。
曾有研究对两例乳腺错构瘤进行了遗传学分析，结果表明染色体12q12-15区具有克隆性重排；脂肪瘤、子宫平滑肌瘤、涎腺多形性腺瘤中均已发现有该区域的染色体断裂。已有报道称纤维腺瘤间质成分中具有MED12基因2号外显子重现性体细胞突变，这些突变也可见于叶状肿瘤及子宫平滑肌瘤。
2. 叶状肿瘤 叶状肿瘤是并不常见的纤维上皮性病变，约占乳腺原发肿瘤的1%以下。叶状肿瘤的临床表现、组织学表现、分级、诊断及鉴别诊断、治疗及预后等相关信息，后期会有专文详细介绍。本文重点在于伴脂肪成分时的相关问题。唯一需要提及的是，遗传学研究表明叶状肿瘤及纤维腺瘤均具有MED12基因的体细胞突变，支持二者具有相似分子遗传学机理的观点。该基因突变也可用于鉴别叶状肿瘤与化生性癌，且MED12突变者似乎无病生存时间更长，这可能与激素受体状态有关。二代测序研究表明，部分叶状肿瘤可能由纤维腺瘤发展而来，部分则可能并无前驱性纤维腺瘤。 叶状肿瘤的间质成分不一，自形态温和的梭形细胞（纤维母细胞、肌纤维母细胞）、至伴显著核多形性的肉瘤样间质等，均可出现。也可出现良性异源性成分，如脂肪、骨、软骨、骨骼肌。需要注意的是恶性异源性间质成分见于恶性叶状肿瘤，（或者说，出现恶性异源性成分者可直接诊断恶性叶状肿瘤）。发生于儿童（注：原文为pediatric age）的良性纤维上皮性病变可出现间质细胞密度增加、和/或核分裂增加，不应因此而考虑交界性或恶性诊断。 Rosen等人的一项研究中，曾将伴良性脂肪成分的叶状肿瘤称之为“lipophyllodes”，但其他作者则将这一名称用于伴脂肪肉瘤样成分的恶性叶状肿瘤。关于叶状肿瘤的报告应遵循世界卫生组织的命名和分类，在诊断之后可以通过备注或其他方式对间质成分进行描述。 Rosen等最初描述伴脂肪瘤样成分良性叶状肿瘤时提出，该肿瘤发生于脂肪瘤性错构瘤内，其周边区域则解读为脂肪瘤性错构瘤成分，其中含有成熟脂肪组织、并穿插有腺体或腺泡，但似与终末导管或正常小叶内间质无关；其中央成分表现为复杂分枝状上皮裂隙，符合叶状肿瘤的分叶状结构。梭形细胞间质成分在上皮周边密度更大，且混有脂肪分化的区域。Rosen等的文章中还提到一例最初被诊断为良性肿瘤的伴脂肪成分叶状肿瘤，其组织学表现为成熟脂肪组织紧邻导管或围绕在导管周围，散在多核巨细胞，部分紧贴上皮成分。该例由于切缘不足，1年后复发并表现为恶性叶状肿瘤、伴多形性脂肪肉瘤成分。 伴脂肪肉瘤样成分的恶性叶状肿瘤具有伴脂肪母细胞的脂肪分化，且局灶伴黏液样或多形性特征。有些研究报道了恶性叶状肿瘤中脂肪肉瘤组织学亚型的情况：Rosen等人的报道称大部分为黏液样脂肪肉瘤样区域，而其他人的研究则称最多见为非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤，其次为多形性脂肪肉瘤。脂肪肉瘤样间质成分也会具有异质性，如部分为非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤，部分为多形性脂肪肉瘤或非特殊类型肉瘤。曾有报道称同一恶性叶状肿瘤内同时具有脂肪肉瘤成分及软骨肉瘤成分。恶性叶状肿瘤的转移大多表现为仅间质成分的转移，但已有一例伴脂肪肉瘤成分的叶状肿瘤转移、转移灶中有间质及上皮成分的报道。
图2. 伴脂肪肉瘤样成分的叶状肿瘤。低倍观可见分叶状结构，间质细胞密度增加，左下角具有脂肪成分。 图3. 图2病例高倍，可见伴多形性特征的脂肪肉瘤成分。
导管周围间质肿瘤（periductal stromal tumor，PDST）也是具有恶性间质成分及良性上皮成分的双相型肿瘤，因此需与叶状肿瘤鉴别。该肿瘤特点为梭形间质成分呈套袖状分布于导管及小叶单位周围，细胞丰富程度不等，伴核分裂。套袖状结节分布于无乳腺导管或小叶的脂肪组织内。梭形细胞成分也可呈结节状生长，或不规则浸润至周围乳腺实质。不过，PDST并不形成境界清楚的肿物，这一点不同于典型叶状肿瘤及纤维腺瘤；此外也无叶状肿瘤的分叶状结构。曾有一例伴脂肪肉瘤样成分、且免疫组化CDK4阳性而MDM2阴性的PDST报道。
图4. 导管周围间质肿瘤，肉瘤样间质结节包绕开放的小叶，但无分叶状结构。 图5. 图4病例高倍观，管周间质形成的套袖样结构中可见细胞核非典型及核分裂。
一般说来乳腺叶状肿瘤的鉴别诊断难点主要在于良性叶状肿瘤与富于细胞的腺纤维瘤具有形态学重叠，大多数情况下不会因病变中的脂肪性成分而纠结。伴异源性成分的叶状肿瘤还需注意鉴别乳腺原发肉瘤，但后者在乳腺是排除性诊断，必须充分取材排除上皮性成分。伴脂肪肉瘤成分的恶性叶状肿瘤则需鉴别原发脂肪肉瘤，FISH检测MDM2有助于鉴别乳腺原发非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤与叶状肿瘤中的非典型性脂肪瘤性肿瘤样区域，后者无MDM2或CDK4基因扩增及蛋白表达。这一点也说明尽管恶性叶状肿瘤中的非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤成分组织类似软组织同类肿瘤，但分子机制却是有所不同的。其实严格按照定义来说，乳腺原发脂肪肉瘤极为罕见。
对于切除标本来说，乳腺叶状肿瘤与原发肉瘤的鉴别并不困难，标本有限的粗针穿刺活检标本则很难明确诊断。这种情况下可进行描述性诊断，如“恶性（或非典型）梭形细胞肿瘤”，并备注叶状肿瘤不能排除。
目前相关研究已证实，伴脂肪肉瘤样成分的恶性叶状肿瘤可局部复发、远处转移或导致死亡。虽然研究样本较少，但局部复发似乎要多于远处转移及死亡。大部分转移均发生于肺，组织学具有多形性，则可能出现转移和死亡的几率更大。
（未完待续……）
参考文献 J. Jordi Rowe, Alison L. Cheah, Benjamin C. Calhoun. Lipomatous tumors of the breast: A contemporary review[J].Seminars in diagnostic pathology,2017,34(5):453-461. DOI:10.1053/j.semdp.2017.05.008 |
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