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溃疡性结肠炎（UC）是一种多因素起源的慢性炎症性肠病，病变多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠，病变呈慢性的炎性反应状态，具体病因尚未明确，临床以发作、缓解和复发交替为特点，是常见的消化系统疑难病[1]。近年来，UC治疗发展迅速，越来越多的生物制剂开始用于UC的治疗。生物制剂更加契合主流治疗目标，可使更多的患者实现内镜下黏膜愈合，延缓或阻止肠道组织损伤[2]。维得利珠单抗是一种人源化的IgG1型单克隆抗体，也是目前唯一的肠道选择性生物制剂，能够精准抑制肠道炎症，而不影响全身免疫功能。多项随机对照研究及真实世界数据均表明其疗效和安全性好，且已被纳入2020版国家医保药品目录，是中重度UC的一线生物制剂[3-5]。本期我们邀请浙江中医药大学附属第一医院消化内科的赵晶医生分享两个经典案例，验证维得利珠单抗作为一线生物制剂治疗UC的效果。 
赵晶
患者女，42岁。因“反复黏液血便10余年，再发伴加重10余天”入院治疗。
10余年前，无明显诱因出现黏液血便，大便次数3-5次/日，未做特殊治疗。2016年，患者解黏液血便，并伴有阵发性腹痛，症状反复发作。当地医院予以激素、中药及美沙拉嗪液灌肠治疗，症状缓解。2020年10月，患者由于饮食不当再次出现腹痛及黏液血便，大便次数8-9次/日，体重下降。诊断为UC（广泛结肠型，活动期），予以甲泼尼龙、益生菌治疗，效果不佳。次月，患者仍然解黏液血便，大便次数4-5次/日。肠镜检查显示为UC，广泛结肠型，活动期。病理检查示回盲瓣黏膜慢性炎（活动性）伴糜烂及隐窝脓肿形成；升结肠黏膜慢性炎（活动性）伴糜烂；横结肠息肉查见少量黏膜组织及大量炎性渗出；横结肠、乙降交界、乙状结肠黏膜慢性炎伴糜烂；降结肠黏膜慢性活动性炎伴糜烂及肉芽组织增生。2020年11月22日开始给予患者维得利珠单抗治疗（300mg）。经3针治疗后，患者大便次数减少为2-3次/日，无便血，无发热，体重稳定，无进行性下降，稍有里急后重。肠镜检查符合UC治疗后改变，Mayo内镜评分0~1分。治疗半年内，患者的钙卫蛋白水平和血红蛋白水平接近恢复正常。患者男，25岁。因“反复黏液血便2年余”入院治疗。
2年前，患者反复出现黏液血便，查肠镜示UC（左半结肠型），给予美沙拉嗪（口服 局部栓剂），症状缓解。2020年10月16日，肠镜检查显示为UC，位于左半结肠，病理示“乙状结肠、直肠”黏膜重度慢性炎伴糜烂、淋巴组织增生。给予患者美沙拉嗪缓释颗粒（4g/d）及美沙拉嗪灌肠液灌肠治疗。12月24日复查，排便次数减少至2-3次/日，偶有血便。肠镜检查显示为UC，位于左半结肠，Mayo内镜评分2分。病理示“乙状结肠、直肠”黏膜慢性炎伴隐窝脓肿形成。2021年1月5日将治疗方案调整为维得利珠单抗治疗（300mg），由于患者的粪便IBD检查显示难辨梭菌霉素呈阳性，给予甲硝唑口服治疗。维得利珠单抗3针输注治疗后，患者大便次数减少至1-2次/日，无便血，无发热。2021年4月6日肠镜检查符合UC治疗后改变，缓解期，Mayo内镜评分0~1分。病理示直肠黏膜轻度慢性炎。实验室检查示患者的钙卫蛋白和25-羟基维生素D水平恢复正常。案例一为重度UC患者，反复黏液血便10余年，服用美沙拉嗪，甲泼尼龙效果不佳；案例二为中度UC，长期服用美沙拉嗪，黏液血便仍反复发作。两例患者选择了兼顾有效性和安全性的维得利珠单抗进行治疗后Mayo评分均≤1，取得了满意的治疗效果。因此，建议传统药物疗效不佳的中重度UC患者，及早升级至维得利珠单抗治疗，实现黏膜愈合。UC是一种主要累及直肠、结肠黏膜和黏膜下层的慢性非特异性炎症，临床主要表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便等[6]。UC病程较长，且病情极易反复发作，现有传统治疗方案仍存在诸多不足。2020年美国胃肠病协会（AGA）发布的《成人UC管理指南》建议中重度UC患者应尽早使用生物制剂[7]。案例一的患者病程长，病变范围较广泛，选用美沙拉嗪效果不佳后，加用激素治疗，虽然取得了一定的疗效，但因为激素依赖、安全性等问题，不建议将其作为长期治疗方式。此后患者改用维得利珠单抗治疗，症状得到了明显改善。在实际的临床应用当中，我们会考虑将激素桥接生物制剂用于UC患者的治疗，尤其是对于病情较重的患者。其中激素治疗可帮助快速诱导缓解肠道炎症、控制症状，生物制剂如维得利珠单抗治疗可帮助患者长期维持，此后激素治疗剂量可逐步降低甚至完全停用，最终实现无激素缓解。案例二的患者病程相对较短，因接受美沙拉嗪口服联合灌肠剂治疗后症状改善不明显，遂换用维得利珠单抗治疗。在3针静脉输注治疗后，患者症状获明显改善，复查肠镜显示达到黏膜愈合。目前对于中重度UC患者的治疗，相比于传统的“升阶梯治疗”，2019 美国胃肠病学院（ACG）指南和2020AGA[8,9]指南均提出了激素和生物制剂的平行选择，甚至对于合并有高危因素的中重度UC患者，可以考虑优先使用生物制剂进行治疗。已有研究证实，早期起始维得利珠单抗单药治疗，患者的临床应答率、临床缓解率和黏膜愈合率均显著高于安慰剂组，相较于病程大于3年者，病程更短（1-3年）的患者所获得的疗效更为显著[10]。维得利珠单抗于2020年11月在中国上市，在临床实践中已积累了大量的临床实战经验。目前我中心已在100余例UC患者中使用了维得利珠单抗治疗，观察到维得利珠单抗的有效率可达60%~70%，数据与国外文献报道一致，充分证实了维得利珠单抗长期治疗的疗效[8,11]。需要明确的是，所有生物制剂的治疗均需要一定的起效时间，VARSITY研究结果显示，维得利珠单抗早在第2周即实现临床应答[４]。因此，在临床实践中，不能期待患者在使用药物之后即立刻观察到症状的改善，而是持续评估患者的疗效表现，包括临床症状、生物标志物（如粪钙卫蛋白）等，等待药物发挥作用，最终实现长期的临床缓解或黏膜愈合。安全性方面，在现有的生物制剂中，维得利珠单抗的安全性表现优异，不增加感染及肿瘤的发生风险[12]，且2021年中国生物制剂治疗炎症性肠病专家建议指出[13]，维得利珠单抗在临床注册研究和上市后真实世界应用中均显示出良好的安全性。而考虑到IBD患者免疫力低下，是机会性感染的高危人群，因此临床医生仍不能掉以轻心，在患者疾病诊断时、应用生物制剂之前和药物应用过程中，注意监测患者的机会性感染情况，积极预防应对，改善患者的预后。[1].Ungaro R,et al.Lancet.2017 Apr 29;389(10080):1756–1770.[2].Cholapranee A,et al.Aliment Pharmacol Ther.2017,45(10):1291-1302.[3].Feagan BG,et al.Clinical Gastroenterology and Hepatology.2019;17(1):130-138.e7.[4].Sands BE,et al.N Engl J Med.2019 Sep 26;381(13):1215-1226.[5].Click B,Regueiro M.Inflamm Bowel Dis.2019 Apr 11;25(5):831-842.[6].Heng L,et al.Acta Pharmaceutica Sinica B，2020，10(3）：447-461.[7].American Gastroenterological Association.Gastroenterology.2020 Apr;158(5):1462-1463[8].Feuerstein J D,et al.Gastroenterology,2020,158(5):1450-1461.[9].Rubin DT,et al.Am J Gastroenterol2019;114:384–413[10].Feagan BG,et al.N Engl J Med.2013;369(8):699-710[11].Rutgeerts P,et al.N Engl J Med 2005;353:2462-2476.[12].Bressler B,et al.J Crohns Colitis.2021 Mar 31:jjab058.[13].中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.中华消化杂志.2021;41(6):366-377.声明：本材料仅供中国大陆境内的医疗卫生专业人员作为学术参考，而非针对一般公众，亦非广告用途。医疗卫生专业人员在做出任何与治疗有关的决定时，应根据患者的具体情况，参照药监局核准的药品说明书。如果您不是卫生医疗专业人士，请勿阅读和/或传播本材料。
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