肾脏上皮性肿瘤免疫组化详解（二）

binho900 2022-01-20

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伴透明细胞形态的肾肿瘤

其实伴透明细胞形态学表现的肾肿瘤也包括了非常多的形态学亚型，但具体诊断和鉴别诊断的重点，仍是围绕透明细胞肾细胞癌展开，详见表1。

表1. 伴透明细胞形态肾细胞癌的免疫组化特点概述

备注：

1. 该表中，+为几乎总是阳性，-为几乎总是阴性，+/-为一般阳性表达、但结果不一，-/+为一般无表达、但结果不一；（本系列文章后续相关表格，免疫组化标记结果也按此解读）；

2. 由该表可知，伴透明细胞形态肾细胞癌中最重要的免疫组化标记为CA-IX和CK7；其他标记应根据形态学情况而定；

3. 免疫组化应用中，总会有例外情况，如紧邻囊肿的肿瘤细胞也可出现CK7的阳性表达。

1. 透明细胞肾细胞癌

透明细胞肾细胞癌约占所有成人肾细胞癌的70%。由于目前的肾细胞癌治疗指南主要是根据组织学分类为透明细胞肾细胞癌、还是非透明细胞肾细胞癌，因此这一类型的诊断临床意义非常显著。

透明细胞肾细胞癌的经典表现是瘤细胞胞质丰富、细胞分界清晰，形成巢状或腺泡状结构，并有纤细的毛细血管网。不过，不同肿瘤之间、同一肿瘤内都可出现异质性形态学表现，具体如透明细胞肾细胞癌伴嗜酸性胞质、伴多核巨细胞、胞质或细胞间有透明样物沉积、慢性炎症、坏死、纤维化/玻璃样变、囊性变、假乳头状结构形成或管状结构形成、高级别特征等，都有可能出现。

图1. 透明细胞肾细胞癌的典型形态学表现及相关亚型：A经典型表现，B伴突然出现的嗜酸性改变，C伴多核瘤细胞（低级别），D伴多核瘤细胞（高级别），E伴慢性炎症，F伴微囊性改变，G伴大囊形成/假乳头状结构，H伴管状结构形成，I伴横纹肌样分化。

透明细胞肾细胞癌中真正的乳头状结构极为罕见，但有些可类似伴分支状腺体结构形成或细胞核整齐排列的透明细胞（管状）乳头状肾细胞癌。TFE3重排的肾细胞癌、透明细胞乳头状肾细胞癌、伴透明细胞特征的乳头状肾细胞癌等，都要考虑鉴别。

CA-IX是一种跨膜蛋白，已知在缺氧及酸性的肿瘤微环境中过表达。VHL肿瘤抑制基因失活突变导致缺氧诱导因子1α、2α出现与泛素化无关的蓄积，从而使得缺氧和酸性的状态持续，因此90%以上的透明细胞肾细胞癌中具有CA-IX的弥漫、强阳性细胞膜阳性。不过，高级别透明细胞肾细胞癌可以出现CA-IX表达降低。此外，该标记也并非肾细胞癌所特有，因为免疫组化中CA-IX表达可见于非肾肿瘤，如肾上腺、食管、胃、结直肠、前列腺、睾丸生殖细胞肿瘤（尤其畸胎瘤）、霍奇金淋巴瘤中的R-S细胞，且并不局限于这些病种，但多为局灶、弱至中等程度阳性。

除透明细胞肾细胞癌外，乳头状肾细胞癌、FH缺陷型肾细胞癌、罕见情况下的嫌色细胞肾细胞癌都有报道称可表达CA-IX，但一般并非弥漫阳性。由于CA-IX是一项和缺氧有密切关系的标记物，因此在坏死边缘的肾细胞癌中可有数量不等的非特异性表达。

透明细胞肾细胞癌一般并不表达CK7，但在伴囊性变的区域出现局灶着色也不是什么少见的事情。透明细胞肾细胞癌中出现CK7弥漫阳性着色的情况一般罕见，但偶见于最好可归为真正透明细胞肿瘤的情况下。

由于透明细胞肾细胞癌的细胞类似近曲小管上皮，因此原发和转移的透明细胞肾细胞中几乎总是有CD10的阳性表达，即使伴肉瘤样分化也是如此。

形态典型情况下，透明细胞肾细胞癌的诊断一般无需免疫组化，但形态学不明确的病例中，CA-IX弥漫、强阳性细胞膜着色，CK7阴性或少许着色，CD10一般为阳性，这些均支持诊断。某些情况下可能还需加做CD117、AMACR、vimentin及其他标记，具体详见后续相关瘤种。

透明细胞肾细胞癌偶见异常免疫组化表达，可能会导致误诊。约半数透明细胞肾细胞癌会表达Napsin A，在可疑肾癌转移或肺癌转移的情况下，更是使得问题复杂化。透明细胞肾细胞癌也可在并无TFE3基因重排的情况下出现免疫组化TFE3的阳性，罕见情况下还可呈弥漫、强阳性，尤其是伴高级别特征的肿瘤中。

图2. 透明细胞肾细胞癌免疫组化：A示其典型形态学表现，肿瘤细胞呈簇状、腺泡状，并有纤细的血管网；B为CA-IX，弥漫、强阳性细胞膜着色；C为CK7阴性,；D为CD10，为程度不等的阳性着色；E为AMACR，偶见局灶阳性；F为Napsin A，也可阳性表达。

最近有研究称，早已明确在基因水平和蛋白水平都是透明细胞肾细胞癌预后不良标记的BRCA-1相关蛋白1（BRCA-1 associated protein 1，BAP1）在已知有BAP1基因突变病例中会有BAP1蛋白表达缺失，且与某些特殊形态学表现相关，如细胞大而嗜酸性、细胞核高级别、AMACR呈弥漫强阳性表达。

2. 透明细胞乳头状肾细胞癌

透明细胞乳头状肾细胞癌是一种非侵袭性肿瘤，目前为止几乎没有确定为转移的病例。不过，其形态学与透明细胞肾细胞癌可能会有显著重叠，导致诊断困难。

正如透明细胞乳头状肾细胞癌的名字所示，该肿瘤形态学为低核级的透明细胞形成管状及乳头状结构，一般有完整包膜，背景常有囊性改变。细胞核倾向于远离基底，形成类似钢琴黑白键的感觉。切除标本中，根据这些特点相对容易诊断；但常见囊性表现、偶见致密小腺泡或实性生长，导致活检标本中诊断困难。

免疫组化有助于该肿瘤和透明细胞肾细胞癌的鉴别：CA-IX在透明细胞肾细胞癌中呈弥漫、强阳性，而透明细胞乳头状肾细胞癌中并无腺腔的着色，而呈所谓“杯状”（cup-shaped）着色。更重要的是，透明细胞乳头状肾细胞癌中CK7呈弥漫表达，这一点和绝大部分透明细胞肾细胞癌是不同的。透明细胞乳头状肾细胞癌中CD10和AMACE一般为阴性，这两项指标分别可以用于和透明细胞肾细胞癌、乳头状肾细胞癌的鉴别。透明细胞乳头状肾细胞癌常见34βE12和GATA3的表达，说明其表型更倾向于远端肾单位而不是近端肾单位。