子宫颈腺癌的分类及分期详解-（五）

引言

非HPV相关宫颈腺癌中，有些类型相对少见。本期请看根据《Surgical Pathology Clinics》杂志中宫颈腺癌分类及分期专门综述进行的编译-中肾管癌、透明细胞癌。

 

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非HPV相关宫颈腺癌之中肾管癌

世界卫生组织将子宫颈的中肾管癌定义为发生于中肾管残余的肿瘤；而国际宫颈腺癌分类标准中则是指该组肿瘤无或极少HPV相关腺癌特征、呈多种方式混合生长（导管状、管状、乳头状、条索样、其他）、管腔内有类似中肾管残余的嗜酸性胶样物。

 

中肾管癌约占宫颈腺癌的1%以下；发病年龄平均为50岁。临床上可表现为阴道流血、宫颈细胞学检查异常。该肿瘤常位于宫颈侧壁或后壁，可出现深部浸润并侵及子宫旁组织。也可表现为并无明确肿物、但宫颈弥漫增厚或呈“桶型”表现。

 

组织学上，中肾管癌可发生于中肾管增生的背景下，具有多种生长方式，如导管状（假子宫内膜样）、管状、乳头状、性索样、实性、梭形、网状（分支、裂隙状腔隙且内有纤维性乳头）等。管状结构内可有常见于中肾管残余或增生时的嗜酸性胶质样物。瘤细胞立方状至柱状，胞质淡染至嗜酸性，细胞具有轻至中等程度异型性，有核分裂且可能非常显著。细胞核核膜一般不规则，常有类似甲状腺乳头状癌的核沟及核内假包涵体。

 

目前对于中肾管癌尚无公认的分级方案。由于其形态学表现多样，因此其鉴别诊断也因主要生长方式的不同而不同。中肾管癌和中肾管增生的鉴别，主要根据腺体拥挤程度、浸润性生长方式、核分裂增加、管腔内有无细胞碎屑、细胞核的异型性。有时候，中肾管癌表现为胞质透明的立方状细胞呈显著乳头状生长，类似透明细胞癌。也可出现具有伴异源性分化的梭形成分，此时可称之为恶性中胚叶混合瘤（malignant mixed mesonephric tumor）。也有中肾管癌伴非HPV相关小细胞癌的报道。还曾有发生于子宫、附件的中肾管样癌报道，可有条索样及透明样变的表现。

 

图1. 宫颈中肾管癌大体及对应HE镜下表现：大体上，宫颈全层呈质实、灰褐色表现。

 

图2. 呈管状生长的宫颈中肾管癌，弥漫性浸润，局灶管腔内有嗜酸性分泌物，无促纤维结缔组织反应。

 

图3. 宫颈中肾管癌，细胞呈高柱状，具有子宫内膜样形态。

 

图4. 宫颈中肾管癌中的乳头状生长方式，类似透明细胞癌。

 

图5. 宫颈中肾管癌，其中的管状腺体细胞核增大，染色质呈开放状，核仁显著。

 

免疫组化方面，中肾管癌表达CK、calretinin、vimentin、CD10（顶端阳性），不表达ER、PR、CK20、CEA。PAX8及HNF-1β一般也是阳性。GATA3是中肾管残余和增生的强有力标记物，因此宫颈中肾管癌中也为阳性表达。有报道称女性上生殖道中肾管样癌TTF-1阳性，但宫颈肿瘤中较少阳性。P16为阴性或局灶阳性。约30%的病例表达AR及inhibin。

 

目前认为该肿瘤发生于中肾管残余和/或残余，为HPV阴性肿瘤。该肿瘤极具侵袭性，即使分期较低的时候也是如此。某些形态学特征可能意味着预后更差，如实性、梭形表现。远期复发及转移也有报道。

 

非HPV相关宫颈腺癌之透明细胞癌

按照世界卫生组织定义，透明细胞癌是指主要由透明细胞或靴钉样细胞构成、结构呈实性、管状囊性和/或乳头状的宫颈腺癌；国际宫颈腺癌分类标准中的透明细胞癌则是指这部分腺癌HPV相关特征缺失或极少，细胞呈多形性、高度非典型、但细胞核相对均一，结构呈实性、乳头状和/或管状囊性。

 

透明细胞癌在宫颈腺癌中所占的比例不足5%；国际宫颈腺癌分类标准研究中所占的比例为3%。该肿瘤可以为偶发，也可以与子宫已烯雌酚暴露有关。有一项对已烯雌酚暴露患者进行了40年的随访研究表明：患者发生透明细胞癌的累积风险为1/750；统计学指标调整后该风险为1/520。透明细胞癌发病年龄有双峰特征：已烯雌酚相关透明细胞癌罕见，但发病年龄峰值为19岁；相反，散发性肿瘤的发病年龄宽泛，自儿童期至绝经后均可出现。

 

临床上，已烯雌酚相关透明细胞癌一般位于宫颈管内、或阴道上三分之一；散发性肿瘤则多见于宫颈管，具体表现类似普通型宫颈腺癌。最常见症状为阴道流血和/或排液，伴息肉状或溃疡型质脆肿物，最大径可达4cm，肿瘤呈内生表现时可更大；或表现为细胞学检查结果异常。

 

形态学上，透明细胞癌可以表现为实性、管状囊性、乳头状结构的任何混合，细胞呈多形性，具有高度非典型，但细胞核均一。瘤细胞一般具有丰富的透明、富含糖原的胞质，胞质内可伴或不伴嗜酸性小球。乳头状结构的纤维轴心常有致密的嗜酸性、透明样表现间质。瘤细胞扁平至立方状或靴钉样，胞质透明为主，少见情况下为嗜酸性；具有广泛异型性，核仁显著，但核分裂指数低。嗜酸性亚型的透明细胞癌由于几乎均为实性生长，因此有时难以识别。可以伴炎症细胞、浆细胞及砂粒体。根据定义，透明细胞癌属于高级别恶性肿瘤。

 

图6. 透明细胞癌中的管状囊性结构。

 

图7. 透明细胞癌，管状腺体中的细胞为扁平、立方状、靴钉样，胞质嗜酸性至透明表现。

 

图8. 透明细胞癌中的乳头状结构；瘤细胞胞核均一，纤维血管轴心呈嗜酸性表现。

 

图9. 透明细胞癌中的实性结构。

 

免疫组化方面，透明细胞癌一般表达CK7、PAX8、HNF-1β、napsin A。P16及p53也可有阳性表达（异常表达）或阴性，CD10、ER、PR一般阴性但并非总是如此。CEA阴性，且这一点可用于透明细胞癌和胃型腺癌的鉴别。

 

对于透明细胞癌而言，目前还无已知的前驱病变。该肿瘤为HPV阴性肿瘤。预后方面，分期较低的透明细胞癌预后极好，而进展期者则在2-3年内出现复发，一般会有盆腔淋巴结的受累。