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原创文章，未经许可，请勿转载 中国肿瘤注册统计的所有类型白血病发病率为5.1/100000，其中ALL（急性淋巴细胞白血病）按照15%的比例粗略估计发病率约为0.76/100000（美国ALL发病率1.7/100000）。成人ALL患者中，B-ALL约占75%，T-ALL占25%。 中国成人B-ALL长期生存显著短于儿童，且复发率是儿童的2倍。随着年代的变迁，中国ALL领域新药可及性欠佳，因此成人生存近30年来仍无显著改善。成人Ph- B-ALL 复发/难治性（R/R）患者首次复发后生存结局2年OS（总生存）率11%，5年OS率8%。使用标准化疗治疗R/R ALL患者预后不佳。成人Ph+ B-ALL复发后再次接受TKI+挽救化疗疗效有限。CAR-T疗法可以通过改造肌体T细胞，利用本身的天然免疫系统对抗肿瘤。 BiTE和ADC治疗R/R ALL，完全缓解率（CR）高于化疗，生存有进一步改善的空间。TOWER研究显示，Blincyto（博纳吐单抗 ）组和化疗组12周完全缓解率为34% vs 16%。24%的患者后续进行了allo-HSCT；博纳吐单抗 组26%的患者移植后死亡。Inotuzumab Ozogamicin（奥英妥珠单抗）组和化疗组CR/CRi率为80.7% vs 29.4%；两组持续缓解时间为4.6个月和3.1个月。奥英妥珠单抗组48.2%的患者接受allo-HSCT，化疗组为24.5%。博纳吐单抗和奥英妥珠单抗治疗R/R B-ALL的中位OS为7-8个月，这两种药作为单抗在R/R ALL治疗中治愈潜能低。 CAR-T治疗是R/R ALL患者新的突破。CD19 CAR-T细胞治疗可带来高CR率，即使是博纳吐单抗和奥英妥珠单抗治疗失败的患者，也可以产生高CR率。大部分患者接受单次CAR-T细胞输注后能获得持续缓解，这些患者中部分并没有接受allo-HSCT治疗，尽管CAR-T治疗后移植的作用仍值得探索。但是，CAR-T疗法可以使缓解时间显著延长，在低肿瘤负荷患者中生存亦显著提高，在早线治疗中应用或能获得更长生存，或可作为确认性治疗手段。 ALL的CAR-T治疗时代 CD19是目前在B-ALL领域研究最前沿的靶点，FDA已批准CD19 CAR-T药物Tisagenlecleuce用于25岁及以下复发难治性B-ALL患者；FDA还批准CD19 CAR-T药物Brexucabtagene autoleucel 用于成人复发难治性B-ALL患者。 CNCT19治疗成人/儿童R/R B-ALL CNCT19是一种嵌合抗原受体修饰的T细胞注射液，前期研究中纳入63例复发难治性（既往≥2线治疗失败）的成人（n=32）和儿童（n=31）B-ALL患者，清淋后2-14天接受1剂CNCT19输注，主要终点为3个月的ORR（客观缓解率）。 结果显示，总体患者CR/CRi率达93.7%，1y-OS率为74.1%；在成人队列中，30例患者获得CR/CRi，缓解率达93.8%，且其中29例患者MRD（最小残留疾病）阴性（90.6%）。总体CRS和ICANS的发生率为85.7%和34.9%，其中≥3级发生率分别为19%和20%。 对于复发难治性ALL患者来说，参加临床试验仍是主要的推荐。 NCCN指南推荐：复发难治性年轻成人和成人B-ALL患者 （1）对Ph+ ALL患者进行ABL1激酶结构域突变检测，然后进行临床试验：TKI±化疗激素±HSCT；博纳吐单抗±TKI（2种TKI治疗失败后）；奥英妥珠单抗±伯舒替尼（TKI耐受/难治）；Tisagenlecleuce（患者＜26岁伴B-ALL难治性疾病或≥2次复发和2种TKI治疗失败）（1类推荐）。 （2）对Ph- ALL患者进行分子特征MRD评估，然后进行临床试验：化疗±HSCT；博纳吐单抗；奥英妥珠单抗；Tisagenlecleuce（患者＜26岁伴B-ALL难治性疾病或≥2次复发）。 中国指南推荐：难治性复发性ALL的治疗 （1）难治性复发性Ph- ALL的治疗目前无统一意见，可以选择的方案有：临床试验，如新药临床试验，各种靶点的CAR-T细胞治疗（如靶向CD19、CD20、CD22的单靶点或双靶点CAR-T细胞治疗B-ALL，靶向CD7的CAR-T细胞治疗T-ALL等）及研究者发起的临床研究（如CD38单抗治疗CD38阳性的ALL）。 （2）难治性复发性Ph+ ALL的治疗可以选择临床试验，如新药临床试验，各种靶点的CAR-T细胞治疗（如靶向CD19、CD20、CD22的单靶点或双靶点CAR-T细胞治疗）及研究者发起的临床研究（如BCL-2抑制剂的应用等）等。 CNCT19 ALL 2期临床试验 这是一项单臂、开放、单次治疗研究，主要入选标准：年龄在18周岁-65周岁，性别不限；明确诊断为复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病；筛选前3个月内，骨髓或外周血检测见表达CD19的白血病细胞；筛选期骨髓原始、幼稚淋巴细胞比例≥5%；具有合适的脏器功能、体能状态及单采的血管条件。主要排除标准：活动期中枢神经系统（CNS）白血病；孤立的髓外复发者；活动性感染；筛选前使用过CAR-T细胞治疗者；筛选前4周内存在GVHD或接受CVHD系统性药物治疗。 病例1（42岁，女性）： CNCT19的体内扩增峰值（Cmax）出现在回输后第10天（流式），达到峰值后，CNCT19细胞水平缓慢降低，目前患者体内外周血和骨髓中CNCT19细胞最长可测出时间均为回输后第180天（流式）。 病例2（34岁，男性）： 2020年9月3日接受VDCLP+伊马替尼治疗无效，2020年11月接受CVAD治疗无效，2020年12月接受HAE+氟马替尼治疗无效，2021年2月20日接受CNCT19回输获得了完全缓解。 CNCT19的体内扩增峰值（Cmax）出现在回输后第21天（流式），中位Cmax值为5.36%（流式），低于全部受试者的中位Cmax值（10.54%）。达到峰值后，CNCT19细胞水平缓慢降低，目前患者体内外周血和骨髓中CNCT19细胞最长可测出时间均为回输后第270天（流式）。 病例3（56岁，女性）： CNCT19的体内扩增峰值（Cmax）出现在回输后第14天（流式），中位Cmax值为12.80%（流式），略高于全部受试者的中位Cmax值（10.54%）。达到峰值后，CNCT19细胞水平缓慢降低，目前患者体内外周血和骨髓中CNCT19细胞最长可测出时间均为回输后第270天（流式）。 CAR-T疗法：全程规范化管理，给患者保驾护航 （1）患者筛选：确定合适的患者，由具备资质的治疗中心进行治疗；通知制备公司，安排白细胞分离和治疗日期。 （2）准备：分离白细胞，采集单个核细胞，发送生产商进行生产；CAR制备过程中，可能需要桥接化疗以维持疾病控制；CAR-T回输前，患者需做好清淋准备。 （3）治疗：将CAR-T细胞交付给治疗中心，进行细胞回输；与其他治疗手段和药物联合，有助于提升长期获益。 （4）监测：密切持续监测患者至少4周，及时处理不良事件，做好护理支持；对患者进行长期的定期监测。 总结 成人ALL复发后标准化疗疗效有限，双抗和ADC的免疫治疗对生存的改善并不显著（7-8个月），亟需更有效的治疗方案。 CD19 CAR-T治疗ALL可获得高缓解率和MRD阴性率，并可转化为长期生存，后续接受移植治疗/移植巩固治疗或可进一步改善生存。CNCT19治疗成人R/R B-ALL患者CR/CRi率达93.8%，ZUMA-3研究中位随访16.4个月结果显示，成人R/R B-ALL经CD19 CAR-T治疗后中位OS达18.2个月。 中国首个自主知识产权的靶向CD19 CAR-T药物CNCT19 2期临床试验仍在进行中，希望更多成人R/R B-ALL患者能从中获益。 |
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