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凡是过去，皆为序章。2021年抗栓领域发布了多项重磅研究，这些研究和进展不仅给我们带来了众多启示，也为今后的临床工作提供了重要参考。本文重点介绍了与直接Xa因子抑制剂——利伐沙班相关的研究，一起来看下吧！ 要点速览 利伐沙班用于VTE患者的疗效与安全性  DRESDEN NOAC注册研究（VTE）：利伐沙班用于VTE长期治疗时VTE复发率和大出血发生率均较低 RIDTS研究：利伐沙班治疗3个月显著降低症状性孤立性远端深静脉血栓患者血栓栓塞风险 利伐沙班用于其他血栓栓塞风险高的人群的疗效与安全性 MARINER高龄亚组：利伐沙班在年龄≥75岁的VTE高危患者中具有良好的获益/风险特征 COSIMO研究：与标准抗凝治疗相比，利伐沙班显著提高接受肿瘤相关血栓治疗的患者的治疗满意度，且VTE复发、MACE和大出血发生率低 STAGPOR研究：利伐沙班用于胃肠道肿瘤患者VTE治疗不增加大出血风险 UNIVERSE研究：利伐沙班用于Fontan术后儿科患者预防血栓或优于阿司匹林 MICHELLE研究：利伐沙班使COVID-19患者主要终点事件风险降低67%且不增加出血 利伐沙班用于静脉血栓栓塞症（VTE）患者的疗效与安全性 DRESDEN NOAC注册研究（VTE）[1]： 利伐沙班用于VTE长期治疗时VTE复发率和大出血发生率均较低 本次分析基于前瞻性、非干预性DRESDEN NOAC注册研究的数据，对利伐沙班用于VTE的长期疗效和安全性进行评估，并进一步分析长期抗凝管理模式与临床结局的关系。 共纳入812例接受利伐沙班治疗的急性VTE患者，其中575例为深静脉血栓形成（DVT），237例为肺动脉栓塞（PE）和/或DVT，中位随访时间6.1年，利伐沙班治疗中位时长为1.1年。主要疗效终点为DVT/PE的年复发率；主要安全性终点为ISTH定义的大出血年发生率。此外，研究还对随访过程中患者利伐沙班治疗的持续性进行描述，并对不同抗凝管理模式对主要临床终点事件（VTE复发 其他心血管事件 ISTH定义的大出血）的影响进行评估。 结果显示，治疗期间接受利伐沙班治疗患者VTE的年复发率为0.7/100患者年，ISTH定义的大出血年发生率为2.1/100患者年。大多数终止治疗发生在第1年，427例（52.6%）患者服用利伐沙班治疗≥1年，而在这些患者中，分别有276例和214例在随访的第3年和第5年人仍然持续利伐沙班治疗。“终止计划抗凝疗程”是最常见的停药原因。与转用其他抗凝治疗（4658天）和完全停止抗凝治疗（4337天）的患者相比，持续利伐沙班治疗（6398天）患者发生1例主要临床终点事件的时间最长。  图1 利伐沙班治疗患者主要疗效和安全性终点发生率 结论：利伐沙班用于VTE长期治疗时VTE复发率和大出血发生率均较低，且整体治疗持续性良好。 RIDTS研究[2]： 利伐沙班治疗3个月显著降低症状性IDDVT患者血栓栓塞风险 目前，关于孤立性远端深静脉血栓（IDDVT）的最佳管理仍存争议。IDDVT患者与近端DVT患者的急性期治疗策略相似，但前者的治疗持续时间往往较短（4~6周）。RIDTS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，比较了利伐沙班治疗症状性IDDVT患者的两种不同持续时间的有效性和安全性。 纳入来自意大利28个中心的448例纳入前72小时内被诊断为IDDVT的患者，给予利伐沙班15 mg bid治疗3周，随后改为利伐沙班20 mg/d继续治疗3周，随后将符合条件的402例患者随机分为利伐沙班20 mg/d组和安慰剂组，再治疗6周。主要疗效终点为复发性IDDVT、近端DVT、症状性或致死性PE的复合事件；主要安全性终点为ISTH定义的大出血。 在6个月随访时，利伐沙班组和安慰剂组中分别有5例（2.5%）患者和21例（10.4%）患者发生主要终点事件（P=0.001），其中分别有3例（1.5%）和16例（7.9%）患者复发IDDVT（P=0.002），2例（1%）和5例（2.5%）患者发生近端DVT或PE事件（P=0.45）。两组均仅有1例（0.5%）患者发生PE事件。安全性方面，在随机分组的前6周，患者发生3例（0.7%）大出血事件和15例（3.3%）CRNM事件；在随机分组后，患者未发生大出血事件，仅发生2例CRNM事件，每组各1例（0.5%）。  图2 利伐沙班组与安慰剂组的VTE事件发生情况 结论：在IDDVT患者中，与利伐沙班治疗6周相比，利伐沙班治疗3个月有效且安全地降低了复发性VTE风险。虽然RIDTS研究未纳入患有活动性癌症的患者，但该类患者可能会从延长超过3个月的治疗中获益。 利伐沙班用于其他血栓栓塞风险高的人群的疗效与安全性 MARINER高龄亚组[3]： 利伐沙班在年龄≥75岁的VTE高危患者中具有良好的获益/风险特征 MARINER是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动研究，共纳入36个国家的671个中心的12019例患者，旨在评估口服利伐沙班10 mg（肌酐清除率为30~≤50 ml/min则使用7.5 mg）和安慰剂治疗45天的预防血栓疗效。主要疗效终点为症状性VTE和VTE相关死亡的复合事件；主要安全性终点为ISTH定义的大出血。该亚组假设利伐沙班用于高龄（≥75岁）患者具有良好的获益/风险特征。 结果显示，年龄≥75岁亚组患者主要终点发生率是年龄<75岁亚组患者的2倍。疗效方面，在年龄≥75岁和年龄<75岁的亚组中，与安慰剂相比，利伐沙班分别降低主要终点风险27%和22%（≥75岁：1.2% vs. 1.6%，HR 0.73，95%CI 0.43-0.22；<75岁：0.6% vs. 0.8%，HR 0.78，95%CI 0.46-1.32；P交互作用=0.85）。安全性方面，在年龄≥75岁亚组中，利伐沙班或安慰剂治疗患者的主要安全性终点发生率均较低（0.3% vs. 0.1%，HR=3.45，95%CI 0.72-16.61），且与年龄<75岁亚组中观察到的结果相似（P交互作用=0.35）。此外，在年龄≥75岁亚组中，利伐沙班相较于安慰剂的获益/风险时间曲线显示，随着时间推移，利伐沙班预防的主要终点事件数量不断累积，并超出大出血事件数量，且这一净获益在使用利伐沙班10 mg治疗的患者中更为明显。   图3 利伐沙班较安慰剂的获益/风险时间曲线 结论：该亚组证实利伐沙班（尤其是10 mg）在年龄≥75岁亚组患者中的预防血栓和心血管事件的疗效，同时在该亚组中观察到的利伐沙班的获益/风险特征似乎与普通人群一致。 COSIMO研究[4,5]： 与标准抗凝治疗相比，利伐沙班显著提高接受肿瘤相关血栓治疗的患者的治疗满意度，且VTE复发、MACE和大出血发生率低 VTE是肿瘤常见并发症之一，接受肿瘤相关血栓（CAT）治疗患者发生复发性VTE事件的风险仍很高。COSIMO是一项多中心、非干预、单臂队列研究，旨在评估从传统抗凝剂，如低分子量肝素（LMWH）、磺达肝癸钠或维生素K拮抗剂（VKA）改为直接口服抗凝剂（DOAC）利伐沙班后患者满意度和临床结局的变化。 本研究共纳入全球505例伴PE/DVT和/或复发性PE/DVT的活动性肿瘤患者，计划接受≥4周的标准抗凝治疗（SOC，LMWH或VKA）后转换为利伐沙班治疗，随访时长6个月。主要终点为改用利伐沙班治疗4周后患者报告的治疗满意度变化（通过抗血凝块治疗量表【ACTS】负担评分衡量，评分越高，治疗满意度越好）；次要终点主要包括肿瘤伴VTE患者的临床特征，抗凝药物尤其是利伐沙班的治疗模式，改用利伐沙班治疗的疗效和安全性，包括治疗相关血栓栓塞和出血事件。 研究共选取381例患者进行主要终点分析，结果显示，从SOC转换为利伐沙班治疗4周后，患者的治疗满意度得到显著改善（55.6±5.5 vs. 51.8±7.3，P<0.0001），且满意度提高可维持至6个月（56.5±4.8 vs. 51.7±7.3，P<0.0001）。 图4 基线和利伐沙班治疗4周、3个月和6个月后的平均ACTS评分 次要终点分析结果显示，大多数患者存在实体瘤（88.9%），且约50%伴随转移。在肿瘤患者中，45.3%合并DVT，37.2%合并PE，9.7%合并DVT和PE，7.5%合并导管相关DVT。80.2%的患者接受利伐沙班治疗≥3个月，44.2%的患者接受利伐沙班治疗6个月，且在治疗过程中29.7%的患者同时接受化疗。 疗效和安全性方面，3.0%的患者出现症状性VTE复发（发生率7.3/100患者年，95%CI 4.1-12.1），0.6%的患者出现偶发性VTE复发（发生率1.47/100患者年，95%CI 0.3-4.3），2.4%的患者出现MACE，3.6%的患者出现治疗相关的大出血事件（发生率8.84/100患者年，95%CI 5.2-14.0），16.0%的患者出现非大出血事件（发生率43.78/100患者年，95%CI 34.8-54.4），8.3%的患者出现全因死亡事件（发生率20.58/100患者年，95%CI 14.8-27.8）。 图4 基线和利伐沙班治疗4周、3个月和6个月后的平均ACTS评分 结论：对于接受CAT治疗的患者，从SOC转换为利伐沙班后可显著提高治疗满意度，减轻治疗负担，且治疗期间的VTE复发率、MACE和大出血发生率均较低。 STAGPOR研究[6]： 利伐沙班用于胃肠道肿瘤患者VTE治疗不增加大出血风险 研究比较了所有胃肠道（GI）肿瘤患者、肠腔GI肿瘤患者和非GI肿瘤患者使用阿哌沙班、利伐沙班或伊诺肝素治疗的出血风险。研究纳入1392例Ca-VTE患者，其中GI肿瘤499例（包括272例肠腔GI肿瘤患者），非GI肿瘤893例。主要安全终点为ISTH定义的大出血，次要安全性终点为临床相关的非大出血（CRNMB），第三个安全性终点为大出血和CRNMB的复合终点。 结果显示，利伐沙班用于非GI肿瘤患者和GI肿瘤患者VTE治疗，其大出血发生率无显著差异（5.22/100患者-年 vs. 4.91/100患者-年;P=0.98）。此外，非GI肿瘤患者和GI肿瘤患者接受利伐沙班治疗后，CRNMB发生率也无显著差异（9.40/100患者-年 vs. 9.26/100患者-年;P=0.985）。 图6 利伐沙班治疗期间大出血累积发生率 （GI肿瘤患者vs. 非GI肿瘤患者 ） 肠腔GI肿瘤亚组分析结果显示，与非GI肿瘤患者相比，利伐沙班用于肠腔GI肿瘤患者VTE治疗后，其大出血发生率具有降低趋势（2.04/100患者-年 vs. 4.91/100患者-年;P=0.369），详见图2。此外，非GI肿瘤患者和肠腔GI肿瘤患者接受利伐沙班治疗后，CRNMB发生率无显著差异（8.33/100患者-年 vs. 9.26/100患者-年;P=0.78）。 在GI肿瘤患者中，阿哌沙班、利伐沙班和伊诺肝素大出血发生率分别为8.95/100患者-年、5.22/100患者-年和6.58/100患者-年，组间比较无统计学显著差异。然而，在肠腔GI肿瘤患者中，阿哌沙班大出血发生率显著高于利伐沙班（P=0.08）和伊诺肝素（P=0.04）；而利伐沙班大出血发生率与伊诺肝素差异无统计学意义（P=0.79）。 结论：本研究证实与非GI肿瘤患者相比，利伐沙班未增加GI肿瘤或肠腔GI肿瘤患者大出血发生率，且其大出血发生率与依诺肝素相当。 UNIVERSE研究[7]： 利伐沙班用于Fontan术后儿科患者预防血栓或优于阿司匹林 Fontan手术是治疗单心室的主要外科手段之一，但患者在术后易发生血栓栓塞事件。UNIVERSE研究是一项前瞻性、随机、多中心、阳性对照、开放标签的Ⅲ期研究，评价了利伐沙班混悬剂在2~8岁单心室心脏病Fontan术后患者中的给药方案、安全性和有效性。 纳入10个国家35个中心112例2~8岁的单心室儿童患者，这些患者在入组前4个月内进行了Fontan手术。研究中利伐沙班给药方案来自于利用生理药代动力学（PBPK）模型得到的根据体重调整的给药方案。该研究分为两部分：A部分在12例患者中评价根据体重调整的利伐沙班给药方案的药代动力学、药效动力学和安全性；B部分将100例患者以2:1随机分为利伐沙班组（根据体重调整的给药方案）或阿司匹林组（≈5 mg/kg，每日一次），评价利伐沙班预防血栓的安全性和有效性。主要安全性终点为ISTH定义的大出血事件；主要疗效终点为任何血栓事件（静脉或动脉），定义为在常规监测或有临床指征的影像学中发现心血管系统内出现新的血栓，或发生已知与血栓密切相关的临床事件（例如卒中或PE）。 结果显示，以成人服用10 mg/d的血浆药物暴露浓度为参考，利用PBPK模型预测得到儿科患者根据体重调整的给药方案适用于Fontan术后儿科患者的血栓预防。A部分中利伐沙班组未发生大出血，B部分中利伐沙班组发生1例大出血（需要输血的鼻出血），阿司匹林组未发生大出血，总体上，利伐沙班组发生任何出血事件的患者比例与阿司匹林组相似（36% vs.41%）。另外，B部分中，利伐沙班组与阿司匹林组发生≥1例不良事件（86% vs. 85%）或严重不良事件（28% vs. 24%）的患者比例相似。 A部分中，利伐沙班组发生1例（8%）血栓事件。B部分中，利伐沙班组发生1例（2%）血栓事件；阿司匹林组发生3例（9%）血栓事件。两组主要疗效终点差异无统计学意义（事后对数秩检验P=0.095）。总体而言，利伐沙班组与阿司匹林组的血栓事件发生率分别为3%和9%。 图7 患者主要疗效终点事件发生率 结论：研究证实了利伐沙班组的安全性与阿司匹林组相似，且血栓事件发生比例在数值上更低，提示利伐沙班具有与阿司匹林相似甚至可能更高的获益/风险比。同时揭示了无需定期实验室监测及胃肠外给药的利伐沙班在儿科患者中存在潜在新用途，为具有足够安全性和有效性且适龄的新型口服制剂——利伐沙班混悬剂新增了在Fontan术后儿科患者中预防血栓的证据，并为该类患者提供了根据体重调整的循证给药方案。 MICHELLE研究[8]： 利伐沙班使COVID-19患者主要终点事件风险降低67%且不增加出血 处于高凝风险的COVID-19患者出院后是否需要延长血栓预防目前尚无定论。MICHELLE研究是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、对照研究。研究共纳入320例感染COVID-19的内科住院患者，出院后随机分为利伐沙班组（10 mg/d）和对照组（无抗凝药物）。主要疗效终点为35天内出现的症状性VTE、VTE相关死亡、双下肢静脉双功超声和CT肺血管造影检查发现的VTE、症状性动脉血栓栓塞、MI、非出血性卒中、MALE、以及心血管死亡的复合终点。主要安全终点为ISTH定义的大出血。 结果显示，在35天的治疗期内，与无血栓预防相比，出院后应用利伐沙班延长血栓预防可使主要疗效终点的相对风险显著降低67%（RR 0.33，P=0.03，NNT=16）。此外，利伐沙班组和对照组中均未观察到任何大出血事件的发生。研究根据年龄、BMI、肌酐清除率、修正的IMPROVE风险评分、D-二聚体水平以及阿司匹林使用情况将患者分为不同亚组，在每个亚组中均可观察到利伐沙班的临床获益。 图8 利伐沙班组和对照组的主要疗效和安全终点发生率对比 结论：COVID-19住院且IMPROVE评分增加的患者出院后，与未进行院外抗凝治疗相比，应用利伐沙班（10 mg/d）延长抗栓预防治疗35天可改善临床结局，且不增加出血风险。提示应用抗凝药物（如利伐沙班）优化延长血栓预防是降低血栓事件发生的有效手段，为高凝COVID-19患者带来显著的临床获益。 请注意：利伐沙班尚未批准用于患有先天性心脏病接受Fontan手术儿童患者的血栓预防，拜耳公司不推荐说明书外用药，本文信息仅供医疗卫生专业人士学术参考。 参考文献：
MA-M_RIV-CN-0866-1 |
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