 应当现场观察无菌原料药的无菌性检查。此外，应当调查任何无菌检查初检失败的案例。对于批产品放行，尤其是在初检中阳性再通过了复检放行的无菌原料药批产品，很难判定其合理性。更多检查思路，可参考微生物实验室检查指南。 无菌粉的另一个主要问题是微粒。微粒物质的质量标准应当比无菌制剂的药典限度更严格。无菌粉后续的处理、传递和分装，会增加微粒水平。审核企业的微粒检验程序。如果没有建立官方的限度，审核他们的放行标准及限度的基础。 关于残留，由于有些无菌粉是从有机溶剂中结晶出来的，这些溶剂的低浓度残留可能无法避免。除了对工艺过程的评估以确保最低的残留水平以外，还要审核企业用于建立残留水平的数据。每批产品都要进行残留符合性检验。关于杂质限度的更多方向，请参考原料药的检查指南。
1）无菌 药典上有针对原料药无菌检查的具体操作，这里不细说。 需要强调的是：无菌检查的方法是需要验证的，验证啥？验证方法对你的特定产品的检出能力，或者说，证明你的特定产品对微生物检出的影响可以被消除。 方法验证会成为检查的重点，这一点我们在第7章《验证》中讲过。不过，并不是每个检查官都熟悉了解微生物检验。用什么培养基？用什么阳性菌？他们不见得都记得。但是—— 绝大部分检查官都熟悉了解洁净室操作，也熟悉和了解质量风险管理、偏差和OOS。所以，FDA将检查的重点放在：
2）细菌内毒素检查 同样，这个检验方法也需要验证。验证方法对产品的灵敏度是否能够达到要求。 当然，同样的，不是检验出身的检查员，不一定能看出你验证中存在的问题。 内毒素和无菌一样，不是均匀分布的。如果检验出阳性，同样很难有理由去复检合格后放行。因而，检验操作的恰当性更为重要。可以看看你们的无菌、内毒素检查的培训记录，看看你们的人是否经过了足够的培训，有足够丰富的操作经验。 把每个人的操作录制成视频，或者通过室内摄像头监控录制成视频，一起玩“大家来找茬”的游戏，是一种非常好的培训模式。 3）不溶性微粒 药典注射剂通则中，对不溶性微粒的质量标准规定，包括了供注射用的无菌原料药，它的标准与静脉注射用无菌粉末的标准一样，都是10微米及以上的微粒不超过6000粒，25微米及以上的微粒不超过600粒。 但是，FDA在指南中提示说，原料药的标准应该比注射剂更严格。因为在制剂过程中还会不可避免地增加微粒污染。这一点，在我们原料药制造企业制订标准时，要考虑在内。 不管怎样制订标准，最终的检验都是次要的。重要的，是在制造的过程中去保证无菌性、内毒素去除、微粒污染控制。所以，这又回到了我们一直强调的——污染控制策略：污染控制策略CCS的编写 关于QC微生物实验室的检查，可以看看： 本检查指南的其它章节：     6. 环境监测中常见的问题：  7. 工艺验证中的“无菌”和无菌模拟工艺验证的思路，它们的区别只是产品和培养基？ 8-10. 一定要用注射用水？无菌药品的返工、再加工怎么考虑？  |
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