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心房颤动（房颤）是最常见的持续性心律失常，是目前心血管领域的热点。 想知道2021年房颤领域都发生了哪些“大事”吗？请跟随中南大学湘雅医院谢启应教授的脚步，前往2021年房颤新进展盘点！ 近年研究发现，心房纤维化可作为房颤的潜在激发器，在房颤的发生与维持中起关健作用，理解其分子机制有助于开拓抗房颤患者心房纤维化治疗的新途径。近日，我国学者发现骨桥蛋白（OPN）可通过激活Akt/GSK-3β/β连环蛋白通路和抑制自噬诱导心房纤维化[1]。他们证实OPN在房颤患者的循环中高表达，而且房颤患者循环OPN与低电压区（LVAS，心房纤维化的标志）呈正相关，说明心房纤维化程度较高的房颤患者OPN表达增加。此外，体外培养的人心房成纤维细胞（Hafs）的研究表明，OPN促进了成纤维细胞的增殖，增加了I型胶原和纤维连接蛋白的生成，机械地激活Akt/GSK-3β/β-catenin信号和抑制自噬，从而对心房成纤维细胞起到促纤维化作用。2021年Stephan等人在《Circulation Research》发表了有关球状激酶2（PLK2）与促纤维化细胞因子骨桥蛋白（OPN）在心房纤维化和房颤发病机制中相互作用的研究[2]。研究者们发现：与窦性心律相比，房颤患者的右心耳和右心房成纤维细胞显示PLK2 mRNA和蛋白下调，诱导出了心脏成纤维细胞的促纤维化表型转化，并通过细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）导致OPN的显著分泌（图1）。同时，PLK2缺陷（PLK2基因敲除）小鼠心房纤维化及房颤发生率增高。
图1 PLK2/ERK1/2/OPN轴在心房纤维化中的作用本研究表明PLK2/ERK1/2/OPN轴在心房纤维化中起到了重要作用，提示干预该轴或可成为抑制心房纤维化的创新靶点。已知临床药物美沙拉嗪可抑制ERK1/2，进而抑制心脏OPN的过表达并逆转PLK2敲除小鼠的病理性表型，有望在未来应用于防治心房纤维化。12月10日，韩国学者发表在《美国心脏协会》杂志上的一项大规模回顾性队列研究提示，对于近期新诊断房颤的患者，与控制心室率相比，尽早控制节律可进一步显著降低卒中（7.8% vs. 5.2%）和心衰相关住院风险。研究者还发现，如果节律控制措施实施得较晚（5年后），效果会减弱，说明一旦确诊房颤，进行节律控制越早越好！2021年9月Circulation发表的EAST-AFNET 4研究亚组分析结果也证实了这一点。SCAF是指仅通过连续、长期心脏监测发现的短暂、无症状房颤发作，可由起搏器或植入式心脏复律除颤器（ICD）精确捕获。近日发表在JACC上的一项基于ASSERT研究的数据分析针对SCAF进展与患者临床预后的关系进行了探讨。ASSERT研究中共入选2580例年龄超过65岁、植入双腔起搏器或ICD、排除临床房颤病史的患者，共计415例患者植入装置检测到SCAF发作时间在6分钟至24小时之间。统计分析发现SCAF发作时间增长可以增加约5倍的心衰住院率，提示即使是无症状或亚临床房颤进展也与患者不良临床预后相关。从2010年到2021年，导管射频消融治疗房颤的指南 [欧洲心脏病学会（ESC）/美国心脏病学会（ACC）/美国心律学会（HRS）/美国心脏病学会基金会（ACCF）] 推荐级别逐渐提高：
尤其是对于有症状且至少一种I类或III类抗心律失常药物治疗欠佳（或无法耐受）的长时程持续性性房颤（持续时间患者>12个月）患者，指南推荐级别从“无建议”提高到了I级，提倡给予每一位房颤患者一个复律的机会。但是不同年龄房颤患者进行导管消融治疗的效果真的存在差异吗？近期Circulation发表了一篇CABANA研究的年龄亚组分析，全面评价了导管消融或药物治疗对不同年龄房颤患者的预后影响。研究人员发现，相对于药物治疗而言，不同年龄组的房颤患者导管消融治疗的临床预后确实存在差异，例如年轻患者通过消融治疗（相比药物治疗）能获得最好的相对和绝对临床获益。自从Haissaguerre等发现肺静脉（PVs）是房颤的主要触发灶以来，PVI作为房颤消融手术基石的观点已被广泛接纳（图3）。然而，阵发性房颤仅肺静脉隔离就够了吗？
我国一项研究评估了阵发性心房颤动（PAF）患者PVI以外行其他消融策略的比例、预测因素和术后随访结果，发现PAF患者行PVI以外的其他消融策略是常见的，一般发生在患者左室射血分数低或者PVI术前、术中和术后诱导出现房颤发作等情况下。但是，单纯PVI组和PVI联合其他消融组在术后无房性心律失常复发方面并无显著差异。PVI+6L策略（图4）是指在肺静脉隔离基础上加入6条消融短线（左肺消融环的1点、3点和6点方向，右肺消融环的6点、9点和11点方向）。我国学者在开展多中心、受试者单盲的随机对照临床试验后，发现PVI+6L策略可降低肺静脉隔离后房颤的复发率。
研究中PVI组和PVI+6L组患者的基线数据无统计学差异，但PVI+6L组较PVI组在术后1年有更高的无房颤复发率（160/197，81.2% vs. 142/193，73.6%，p=0.04），且有更低的平均房颤负荷。其机制可能是6条消融短线在肺静脉肌袖各向异性区域、慢性肺静脉-左房连接好发区域、左房自主神经节区域和Marshall韧带左房插入点进行了强化消融。除以上两种消融术式，近年还发展出了分步式消融术（Stepwise）、Rotor消融、神经节丛消融、由心房基质标测产生的STABLE-SR等消融策略。此外，介入手术器械和方式也有了创新和进步，如脉冲电场消融（Pulsed field ablation，PFA）和冷冻消融等。2020 ESC房颤处理指南建议NOACs优先于华法林作用口服抗凝使用，证据级别为I类推荐A级（图5）。欧洲心律协会（EHRA）发布的2021年NOACs治疗房颤的实用指南指示，亚洲患者卒中和出血的风险都较高。亚洲人应用华法林预防缺血性卒中的有效性较低，脑出血的风险较高，NOACs是亚洲人抗凝治疗的首选方案。近日，《欧洲老年医学》杂志发表的一篇文章对老年房颤患者的管理提出了新见解。他们认为老年本身并不是房颤治疗的禁忌，综合老年评估（CGA）包括虚弱、认知障碍、跌倒和出血风险，有助于临床决策，提供最佳的个体化治疗。德国一项系统回顾性研究通过汇总随机对照研究及倾向得分匹配数据，对LAAC与NOACs在预防高危房颤患者心血管与神经系统事件的安全性及有效性进行了比较分析，发现在不增加缺血性脑卒中同时，LAAC可较NOACs更有效降低高危房颤患者大出血事件。另外，经皮左心耳封堵术（LAAC）的应用可以减少脑卒中，可作为华法林的替代方案用于非瓣膜性房颤患者的脑卒中预防。2020年欧洲心脏病学会（ESC）发布了新的房颤诊治指南，谢启应教授将重点部分总结为“十做九不做”。体表心电图确定诊断：标准12导联心电图记录或≥30s单导联心电图描记，没有明显重复P波出现和不规则整齐的RR间期（当不损害房室传导时）可诊断为临床房颤（I B）。1）年龄≥65岁患者，建议通过脉搏或心电图节律检查对房颤进行机会性筛查（I B）。2）对于器械植入患者，建议定期检查起搏器和可植入心脏复律除颤器是否存在心房率高发作事件（I B）。3）筛查房颤阳性患者，组织结构化转诊，进一步由专科医师指导临床评估、确诊房颤并为确诊房颤患者提供最佳管理方案（I B）。4）对于通过植入器械或植入式心脏监护仪检测到高心房率发作事件/亚临床房颤患者，建议通过心电图记录、临床危险因素/合并症评估和血栓栓塞风险来完成心血管评估；应同样使用CHA2DS2-VASc进行栓塞风险评估，加强随访和监测（最好在远程监测支持下）以检测房颤是否进展；监测到高心房率发作事件/亚临床房颤负荷高患者（尤其是过渡到≥24小时），尤其需注意观察潜在的临床病情变化。1）依然使用CHA2DS2-VASc进行临床卒中风险评分，确定“低卒中风险”患者（CHA2DS2-VASc评分，男性0，女性1）。2）对于男性CHA2DS2-VASc得分≥2或女性≥3房颤患者，建议使用口服抗凝药物预防卒中（I A）。3）对于出血风险评估，建议进行正式的基于结构风险分数的出血风险评估，确定可控和不可控因素，并改善可控出血危险因素，对于潜在高出血风险患者，制定早期和更频繁临床检查和随访（I B）。■ 关于复律前卒中风险管理建议 早期心脏复律时，建议经食道超声检查以排除心脏血栓替代3周术前抗凝治疗（I B）；反复与患者沟通并强调复律前后NOAC治疗的重要性（I C）。 ■ 房颤导管消融建议 1）与患者充分讨论手术风险和房颤复发因素（I B）。 2）当I类或III类抗心律失常药物治疗失败或患者不能耐受后，建议对阵发性房颤（I A）、持续性房颤 [无房颤复发主要危险因素（I A）或持续性房颤（有房颤复发主要危险因素，I B）] 进行肺静脉隔离以控制心脏节律，改善房颤复发症状。 3）当房颤引起心动过速心肌病时，可作为一线疗法，建议房颤导管消融以逆转房颤患者的左室功能障碍，而与患者临床症状状态无关（I B）。 14消融后继续使用华法林或NOAC进行全身抗凝治疗至少2月，并且消融后 2 月以上长期持续进行全身抗凝治疗是基于患者卒中风险状况而不是消融手术的明显成功或失败（I A）。 ■ 妊娠期房颤治疗建议 妊娠阶段用肝素或华法林进行抗凝（I C）；使用β-选择性阻滞剂控制房颤心率（I C）；如果血流动力学不稳定或预激伴房颤，建议立即进行电复律（I C）。 ■ 心室率控制的建议 对于LVEF≥40%，建议使用β受体阻滞剂、地尔硫卓或维拉帕米作为控制房颤心室率的首选药物（IB）；LVEF＜40%，建议使用β受体阻滞剂和/或地高辛来控制心室率（IB）。 1）新发房颤药物复律，静脉推注Vernakalant（不包括近期有急性冠脉综合征或重度心力衰竭）或氟卡尼或普罗帕酮（严重结构性心脏病患者除外）（I A）。2）如果延迟复律，建议在HF或结构性心脏病患者中，静脉使用胺碘酮进行房颤复律，与临床情况相符（I A）。3）对于持续性或长程症状性患者，建议电或药物复律（I B）。4）在考虑血栓栓塞风险后，仅在血流动力学稳定的患者进行药理复律（I B）。1）对于左室功能正常且无左室功能障碍结构性心脏病（严重左室肥厚和心肌缺血）房颤患者，建议长期服用氟卡尼或普罗帕酮（I A）。2）推荐将决奈达隆用于正常或轻度（但稳定）左室功能受损或射血分数保留性心力衰竭、局部缺血或左室肥厚患者（I A）。3）推荐将胺碘酮用于所有房颤（包括 HFrEF）患者长期心律控制，但是，由于其心外毒性，应尽可能先考虑其他药物（I A）。4）接受索他洛尔治疗患者中，应密切监测QT间期、血清钾水平、CrCl 和其他心律失常的风险。1）对于可得到NOAC的房颤患者，优先选用NOAC联合抗血小板治疗（I A）。2）不论使用何种支架，非复杂PCI术后，如果支架血栓形成风险低或担心出血风险高于对阿司匹林推荐，则建议尽早停用阿司匹林（≤ 1周），并继续使用OAC和P2Y12抑制剂（最好是氯吡格雷）双重疗法长达12个月（I B）。3）不论使用何种支架，非复杂PCI术后，如果支架内血栓形成的风险较低或对出血风险担忧超过对支架内血栓风险担忧，则建议尽早停用阿司匹林（≤ 1 周）并继续进行口服抗凝药（OAC）双重疗法长达6个月，推荐使用氯吡格雷（I B）。■ 不建议单用抗血小板疗法（单一疗法或阿司匹林联合氯吡格雷）预防房颤的卒中（III A）。■ 在没有绝对OAC禁忌证情况下，估计的出血风险本身不应指导治疗决策的使用OAC预防卒中（III A）。■ 房颤的临床模式（即首次发现，阵发性，持续性，长期持续性，永久性）不应限制血栓预防的适应证（III A）。■ 对于出现急性缺血性卒中房颤患者，不建议使用肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）或维生素K拮抗剂（VKA）进行早期抗凝（< 48 小时）（III B）。■ 有人工机械瓣膜房颤患者禁用NOAC（III B）。■ 中重度二尖瓣狭窄房颤患者不建议使用NOAC（III C）。■ 对于患有病态窦房结综合征、房室传导异常或QTc延长（> 500ms）患者，除非已考虑到心律失常和心动过缓的风险，否则不应尝试进行心脏复律（III C）。■ 不建议在心率控制下的永久性房颤患者和严重传导障碍房颤患者进行抗心律失常药物治疗，除非提供抗心动过缓起搏。■ 对于非心脏手术术后房颤，不应常规使用β受体阻滞剂预防术后房颤（III B）。以上就是谢启应教授盘点的全部内容，我们期待未来有更多推陈出新的研究出现！
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