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随着IMbrave150试验的成功，肝癌的免疫治疗进入了历史舞台[1]。最近更新的2022年版巴塞罗那分期（BCLC）[2]及我国卫生部颁布的《原发性肝癌诊疗规范2022版》都将阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为中晚期肝癌患者的一线治疗方案。在临床实践中，应用免疫治疗的肝癌患者常同时应用多种其他药物。目前一些研究显示出这些同时应用的药物有可能会具有潜在的免疫调节作用，进而影响免疫检查点抑制剂（ICI）的效果。 2018年著名医学杂志Science发表了一篇文章，文章中学者发现抗生素会干扰正常肠道微生物稳态，而稳态失衡会导致对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的原发性耐药[3]。后续学者的相关研究也发现了类似的情况。以上情况会导致ICI治疗效果变差及免疫相关不良反应增加[4, 5]。 目前大部分癌种的研究显示，在接受ICI治疗的同时应用抗生素会使其疗效变差。那抗生素的应用是否也会影响肝癌患者的免疫治疗效果呢？ 为回答此问题，来自英国伦敦汉默史密斯医院的David J. Pinato教授开展了一项国际多中心回顾性研究[6]。该研究最终发现在接受ICI治疗早期应用抗生素能够显著延长患者的无进展生存时间（PFS），但是对于总生存期（OS）、客观反应率（ORR）及肿瘤控制率（DCR）没有影响。研究结果发表在Liver Cancer杂志上，这也是第一个探究抗生素对于肝癌患者应用免疫检查点抑制剂效果的研究。
图 1 文章题目 该研究共纳入了2017年至2019年来自全球12个临床中心的肝癌患者，所有患者均接受了ICI单药或者联合治疗，在治疗后接受了基于RECIST 1.1标准[7]的疗效评估。 研究将患者分为早期应用抗生素组（EIOP）和非早期应用抗生素组（Non-EIOP）。早期应用抗生素定义为：在初次接受ICI治疗前或后30日应用抗生素。 如图 2所示，研究最终纳入了449例患者，其中EIOP有279例，Non-EIOP为170例。Non-EIOP组患者更多的接受了ICI治疗前的手术切除治疗（Non-EIOP vs EIOP：71% vs 28%，p=0.0079）。两组患者的其他基线信息没有统计学差异。EIOP组应用抗生素的主要原因是由怀疑感染而引起的发热。最常应用的抗生素为β-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗生素。
图 2 不同分组患者基线信息表 本研究的目标终点包括总生存期（OS），无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）及肿瘤控制率（DCR）。 考虑到在本研究中存在导入时间偏差（一种生存时间偏倚）[8]对最终的OS及PFS统计分析产生影响，作者利用了区段生存分析的方法进行了校正（Landmark analysis）。Landmark分析可以首先确定特定时间点，然后从此时间点开始重新对未发生终点事件的患者进行生存分析[9]。 在本研究中，导入时间偏差的主要原因是在EIOP组中有部分患者在接受ICI治疗后30日应用抗生素，此时患者已经应用了30日的ICI而没有进展。同时，在Non-EIOP组患者可能会有部分人在30日内因接受ICI治疗无效而停用免疫治疗。以上两类人在分析ICI疗效时候其时间起点就会不在同一起步线上，这必然会影响后续的统计分析结果。本研究中Landmark分析方法将时间起点统一设定为接受ICI治疗后4周，将此时尚未进展的患者进行后续分析会消除上述生存时间偏倚。 最终作者发现，如图 3所示，无论对于总体人群还是landmark分析后的人群，EIOP组相对于Non-EIOP组在PFS上具有一定的获益（中位PFS：EIOP vs Non-EIOP：6.1 vs 3.7，p=0.0135），而在OS上未见明显获益（中位OS：EIOP vs Non-EIOP：15.3 vs 15.4，p=0.6275）。
图 3 不同EIOP分组对患者OS及PFS的影响 考虑到本研究为一项回顾性研究，EIOP组及Non-EIOP组患者在基线信息的差异可能会影响最终的统计学结果。作者应用了多因素回归分析进行了混杂因素的矫正。具体纳入分析的变量见图 4。从图 4可以看到，在矫正了其他混杂因素后，EIOP组患者仍然有PFS方面的获益，而OS、ORR及DCR的效果未获得统计学显著。
图 4 多因素回归分析矫正后结果 最后，为了进一步证明结果的稳健性，作者进行了亚组分析，他们分别将研究人群限定在接受ICI单药治疗的人群及肝功能CTP分级为A级的人群。如图 5可以看到，在两个亚组分析中，EIOP均可以使患者在PFS方面获益。在接受ICI单药治疗患者的亚组中，EIOP组患者有更高的疾病控制率（DCR：EIOP vs Non-EIOP：61.4 vs 50.9，p=0.0494）
图 5 亚组分析结果 本研究发现，对于肝癌患者，在免疫治疗早期应用抗生素可以延长患者的无进展生存期，但对总生存期，疾病控制率及客观缓解率没有显著影响。 在应用ICI治疗的其他恶性肿瘤患者中，抗生素的应用一般会减弱ICI对于肿瘤的疗效或者增加ICI治疗的毒副作用[10]。但是，本研究发现在肝癌中这种情况恰好相反。作者认为肝癌是在肝硬化的基础上发生的，而肝硬化状态已经与肠道微生物紊乱引起的肝脏免疫抑制状态相关[11]。有研究表明肝硬化伴随着肠道内益细菌减少和免疫抑制细菌的增加。因此，作者假设应用抗生素可能会干扰这种由免疫抑制细菌增加引起的免疫抑制状态而增强ICI的疗效。未来还需要进一步的前瞻性研究及其相关肠道菌群研究以进一步探究结论的可靠性及内在机制。
参考文献： 1. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020. 382(20): 1894-1905. 2. Reig M, Forner A, Rimola J, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging system. The 2022 update. J Hepatol. 2021 . 3. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018. 359(6371): 91-97. 4. Iglesias-Santamaría A. Impact of antibiotic use and other concomitant medications on the efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced cancer. Clin Transl Oncol, 2020,22(9):1481-1490. 5. Huang XZ, Gao P, Song YX, et al. Antibiotic use and the efficacy of immune checkpoint inhibitors in cancer patients: a pooled analysis of 2740 cancer patients. Oncoimmunology, 2019,8(12):e1665973. 6. Fessas P, Naeem M, Pinter M, et al. Early Antibiotic Exposure Is Not Detrimental to Therapeutic Effect from Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer, 2021,10(6):583-592. 7. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer, 2009,45(2):228-47. 8. 彭晓霞, 舒啸尘, 谭婧, 王丽, 聂晓璐, 王雯, 温泽淮, 孙鑫. 基于真实世界数据评价治疗结局的观察性研究设计技术规范. 中国循证医学杂志. 2019; 19:779-86. 9. Gleiss A, Oberbauer R, Heinze G. An unjustified benefit: immortal time bias in the analysis of time-dependent events. Transpl Int. 2018; 31:125-30. https:///10.1111/tri.13081 10. Spakowicz D, Hoyd R, Muniak M, Husain M, Bassett JS, Wang L, Tinoco G, Patel SH, Burkart J, Miah A, Li M, Johns A, Grogan M, Carbone DP, Verschraegen CF, Kendra KL, Otterson GA, Li L, Presley CJ, Owen DH. Inferring the role of the microbiome on survival in patients treated with immune checkpoint inhibitors: causal modeling, timing, and classes of concomitant medications. BMC Cancer. 2020; 20:383. https:///10.1186/s12885-020-06882-6 11. Derosa L, Routy B, Fidelle M, Iebba V, Alla L, Pasolli E, Segata N, Desnoyer A, Pietrantonio F, Ferrere G, Fahrner JE, Le Chatellier E, Pons N, Galleron N, Roume H, Duong C, Mondragón L, Iribarren K, Bonvalet M, Terrisse S, Rauber C, Goubet AG, Daillère R, Lemaitre F, Reni A, Casu B, Alou MT, Alves Costa Silva C, Raoult D, Fizazi K, Escudier B, Kroemer G, Albiges L, Zitvogel L. Gut Bacteria Composition Drives Primary Resistance to Cancer Immunotherapy in Renal Cell Carcinoma Patients. Eur Urol. 2020; 78:195-206. https:///10.1016/j.eururo.2020.04.044 责任编辑丨应雨妍 |
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