【原】【文献快递】两阶段立体定向放射外科治疗后的转移性肿瘤体积动力学

ICON伽玛刀 2022-02-09

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《World Neurosurgery》 2022年2月2日在线发表美国德州McGovern Medical School, the University of Texas Health Science Center at Houston的Ethan P Damron , Antonio Dono , Hatim Chafi ,等撰写的《两阶段立体定向放射外科治疗后的转移性肿瘤体积动力学。Metastatic Neoplasm Volume Kinetics Following Two-Staged Stereotactic Radiosurgery》(doi: 10.1016/j.wneu.2022.01.109. )。

介绍:

多次分阶段立体定向放射外科治疗（Multisession staged stereotactic radiosurgery）(2-SSRS)是治疗大型脑转移瘤(LBMs)的一种替代方法，与分割SRS相比具有潜在优势。我们研究两阶段立体定向放射外科（2-SSRS）治疗大型脑转移瘤(LBMs)患者的临床疗效和安全性。

引入针对许多实体肿瘤的靶向治疗和免疫治疗，延长了癌症患者的生存期。随着诊断技术的改进，生存期的增加，引起脑转移瘤(BM)的发病率的增加。虽然历史上，手术切除和全脑放疗(WBRT)是脑转移瘤的治疗策略，但围手术期并发症、全身治疗延迟和WBRT相关的神经毒性是重要的考虑因素。在III期临床试验中，立体定向放射外科(SRS)作为一种单独或术后治疗方式，在治疗小的脑转移瘤方面获得了广泛的应用。尽管SRS治疗已被证实对小于2cm的病灶有效，但单次大剂量(即单次立体定向放射外科治疗[single session SSRS; ss-SRS]_)治疗线性直径为2-4 cm的大型脑转移瘤(LBMs)时，SRS照射的治疗率会变窄（ the therapeutic ratio for SRS delivered as a single, large dose narrows），这是由于增加了辐射毒性的风险，以及增加了局部失效率两方面的原因。因此，对于这些患者，手术切除、分割立体定向放疗和WBRT仍是常用的治疗方法。以3-5次治疗的分割立体定向放射外科治疗(f-SRS)是对大转移瘤的替代手术的治疗方式。最近的报道表明，与ss-SRS相比，f- SRS可改善局部控制并降低毒性。此外，f-SRS已被用于治疗不适合手术的大型脑转移瘤患者（poor surgical candidates with LBM.）。与ss-SRS和f-SRS相比，分2次分割照射的多次分阶段SRS治疗代表了一种治疗大型脑转移瘤（LBM）的替代方法，具有潜在的理论优势，包括减少对未受累大脑的高剂量照射体积，以及早期选择无反应的患者以接受补救性治疗的可能性。与f-SRS相比，有关2期立体定向放射外科(2-SSRS)的文献仍然有限。在本报告中，我们评估了我们医院使用该技术的经验，重点是靶体积动力学及其与治疗结果的相关性。

方法:

对2014-2020年接受究两阶段立体定向放射外科（2-SSRS）治疗的大型脑转移瘤(LBMs)患者进行评估。获得人口统计学、临床和放射影像学信息。在第一阶段SSRS，第二阶段SSRS和随访的影像学检查中获得体积测量。通过Fisher -Exact或Mann-Whitney U检验评估可能预测两阶段立体定向放射外科（2-SSRS）反应的特征。

局麻下，安装(瑞典斯德哥尔摩Elekta Instruments AB公司生产) G型Leksell立体定向头架。在行造影增强MRI之后，上传到(Elekta Instruments AB)GammaPlan 立体定向治疗计划系统进行计划和选择靶区剂量，并如前所述导出到(Elekta Instruments AB)Perfexion型伽玛刀控制台。

如先前文献所述，分阶段治疗分为2个疗程。第一次和第二次SSRS的计划间隔为30天。第二次SSRS治疗计划的磁共振检查安排在治疗48小时内进行，但通常在同一天进行。对肿瘤总体积(GTV)进行修改，以适应靶体积的变化和治疗方案的优化，减少受治疗的正常组织。剂量-体积直方图分析确保了至少99%的靶区覆盖率，治疗总剂量为24-0 Gy(中位数30 Gy)。肿瘤体积定义为无边缘扩展的对比增强肿瘤。

我们的大多数患者(71%)在2-SSRS治疗之前由其转诊的肿瘤内科医生开具类固醇处方。所有患者在2-SSRS治疗当天口服地塞米松6mg。治疗前使用类固醇的患者，在2-SSRS治疗之后，每3天剂量减少50%，直到停药。

使用10.2版（Version 10.2 ）(Elekta Instruments AB)Leksell GammaPlan 从Perfexion型伽玛刀治疗计划中获取第1和第2次SSRS的治疗体积反应情况。随访的MRI检查被上传到数据库中，治疗后的体积与第1和第2次SSRS治疗时的病变体积进行比较。定义病变稳定为:从基线评估起有<20%的体积变化.定义治疗失效为从基线评估起体积增加>20%。定义有治疗反应为，从基线评估起，有>20%的体积减少(见图1)。

结果:

24例患者的26个大型脑转移瘤(LBMs)被纳入研究。

22例(92%)患者治疗1个大的脑转移瘤，2例(8%)患者治疗2个大的脑转移瘤；患者特征总结见表1。所有病灶均有症状。14例(58%)患者为男性，中位年龄分别为62岁(范围25-84)和62.5岁(31-84)。最常见的原发癌为非小细胞肺癌(50%)、乳腺癌(25%)和黑色素瘤(13%)。原发恶性肿瘤到接受2-SSRS的中位间隔为11个月(范围0 103)。20个(77%)位于幕上，6个(23%)位于小脑。

表1。2-SSRS治疗大的脑转移瘤患者的人口学、临床和预后特征。

表1总结了患者的治疗特点。1例患者(4%)在2-SSRS之前接受过WBRT, 5例患者(21%)之前因其他病变接受过手术切除。1例患者(4%)在第一阶段SSRS治疗后进行了补救性切除术，2例患者(8%)在2阶段SSRS治疗后由于疾病进展进行了补救性切除术。这些2-SSRS治疗后的补救手术发生在放疗结束后的2个月和9个月。在2SSRS之前，18例(75%)患者接受了包括卡铂(n=8)、派姆单抗(n=6)、紫杉醇(n=5)、培美曲塞(n=5)、顺铂(n=2)、曲妥珠单抗(n=2)、贝伐单抗(n=2)、环磷酰胺(n=1)、曲美替尼(n=1)、erlibulin (n=1)、阿霉素(n=1)、帕妥珠单抗(n=1)、依托泊苷(etopside) (n=1)、达拉非尼(n=1)、吉西他滨(n=1)或拉帕替尼(n=1)的化疗和/或分子靶向药物治疗。所有患者均无与化疗或免疫治疗同步2-SSRS治疗。

图1。2-SSRS治疗LBM患者的预后。A.接受 2-SSRS治疗的强化病灶的体积减少，而随着时间的推移对照组是稳定的。B.从第一阶段SSRS到局部进展的时间(随访6.5个月未达到中位数)。C.从第一次SSRS到颅内进展的时间(中位PFS为9.1个月)。D.首次SSRS的总体生存期(中位随访未达到6.5个月)。

图2。2-SSRS治疗左侧丘脑大的脑转移瘤。在第一阶段SSRS之前的LBM (15.08 cm3)。B.第二阶段SSRS治疗前的LBM体积下降47.16%。C. 3个月的随访显示2-SSRS治疗有很好的疗效，与初始体积相比减少了-93.87%。D. 6个月的随访显示2-SSRS治疗LBM达到完全有效。

图3:脑部轴位T1加权MRI显示不同时间点对2-SSRS有反应(A)和无反应(B);有反应的患者- A1: 2-SSRS治疗前(体积7.06 cm³)， A2:第二阶段SSRS治疗时(体积0.91 cm³)， A3: 2-SSRS治疗后三个月(体积0.22 cm³)， A4: 2-SSRS治疗后六个月(体积0.04 cm³);无反应患者B1:初始2-SSRS治疗前(体积9.86 cm³)， B2:第二阶段SSRS治疗时(体积8.27 cm³)， B3: 2-SSRS治疗后3个月(体积10.07 cm³)， B4: 2-SSRS治疗后6个月(体积20.6 cm³)。

第一阶段和第二阶段立体定向放射外科（2-SSRS）治疗的中位边缘剂量分别为15 Gy (14-18 Gy)和15 Gy (12-16 Gy)。第一阶段、第二阶段和3个月随访时肿瘤中位体积分别为8.1 cm³ (1.5-28.5 cm³)、3.3 cm³ (0.8-26.1 cm³)和2.2 cm³ (0.2-10.1 cm³)。第一阶段SSRS的处方中位等剂量线为60%(50% - 60%)。第二阶段SSRS的中位等剂量线为60%(50%- 60%)。SSRS治疗之间的中位时间为32天(范围19-63天)。第一阶段SSRS和第一次MRI随访之间的中位时间为66天(范围31-78天)。没有患者出现需要推迟第二阶段SSRS治疗的意外并发症。

总的来说，24/26个病灶(92%)在第一阶段SSRS治疗后得到早期局部控制，其中17个病灶(71%)在第二阶段SSRS治疗前MRI T1增强后体积减少≧30%，3个病灶(12%)保持稳定。最终，2-SSRS治疗后4个病灶显示疾病进展。未获得出现局部进展的中位时间，出现颅内进展的中位时间为9.1个月。

讨论：

传统上外科手术是治疗大的脑转移例的主要方法。然而，切除术是有侵袭性的，可能不适合于重要功能区部位的肿瘤，并可能延迟全身治疗。此外，脑转移瘤患者普遍需要对切除瘤腔和任何其他潜在的脑转移瘤进行辅助放疗。目前的报告证明两阶段立体定向放射外科治疗（2-SSRS）作为一种有效的替代手术治疗大的脑转移瘤（LBM）患者的有效性，特别是对于非手术候选患者，对于症状最小的患者，或在使用类固醇后症状有显著改善的患者。我们使用2-SSRS的经验是仿照Cleveland Clinic protocol（克利夫兰临床协议）.在24名接受2-SSRS治疗的LBM患者中，我们观察到75%以上的患者几乎所有病灶均有早期反应，肿瘤得到持续控制。中位随访 6.5个月，未获得局部无进展生存率(PFS)和总体生存率(OS)。在这个队列中，不良反应并不常见，没有2-SSRS相关的辐射毒性的患者。

表2。接受SSRS治疗有最佳反应的的临床人口学特征。

分阶段立体定向放射外科治疗的结果

最近的几项研究已经描述了两或三阶段SRS治疗的有效性，它可以安全地向大的脑转移瘤照射大的生物效应剂量，从而改善长期局部控制（LC）并降低神经毒性的风险。SSRS与单次SRS相比也可能提供生存收益。最近的研究已经证明，尤其是与胃肠道转移性疾病相比，SSRS可作为治疗肺和乳腺LBM的有效方式，。尽管样本量小，我们发现在第1和第2阶段之间有早期反应者倾向于预测SSRS的反应。我们的结果得到了先前研究的支持，在这些研究中，分期治疗之间肿瘤体积的相对减少预测了对治疗的反应。然而，Ito等人最近的一项研究并没有发现上述相关性。我们的系列研究为先前发表的研究提供了支持，SSRS是一种有效和安全的治疗方式，对具有良好的局部肿瘤控制的LBM患者。文献综述(表3)显示，在10个先前的2阶段或3阶段SRS治疗研究中，中位总体生存期（OS）在5.3 - 13.4个月之间，6个月和 12个月的生存率分别在33-78% 与 16-97%之间。6个月和12个月的局部控制率分别为67-100% 与33-97%。重要的是，正如Ito等人所证明的那样，在单次SRS中观察到，局部控制（LC）和SSRS的生存率很可能取决于肿瘤组织学。本研究没有揭示肿瘤组织学和2-SSRS结果之间的关系(见表2)。现在已知肿瘤组织学和分子特征在脑转移瘤的生存和治疗中起重要作用，未来的研究需要更大的队列进行评估，以阐明SSRS在不同LBM中的作用。

与SSRS相关的不良事件

SSRS有不良事件的风险。中枢神经系统毒性，如放射性坏死，可在放疗后1-2年发生。接受辐射的大脑体积是放射性坏死的一个重要预测指标。先前用2- SSRS 或3- SSRS治疗LBMs的研究报道，多达33%的患者可能出现辐射相关的CNS毒性(见表3)。在本研究中，没有患者出现2- SSRS治疗导致的与辐射相关CNS毒性。这比之前关于同一主题的研究要低得多。在我们的研究中所看到的较低的放射坏死发生率可能是由于治疗肿瘤体积的差异。在我们的队列中，第一阶段SSRS的中位肿瘤体积为8.1 cm³，最大肿瘤体积为28.5 cm³。这些体积比先前所有报道SSRS相关中枢神经系统毒性较高的研究都要低(表3)。因此，我们的低不良事件发生率似乎可以用较小的治疗肿瘤体积来解释。

表3。分阶段SRS治疗的大的脑转移瘤的局部控制和生存研究综述。

SSRS适用于不适合外科手术的患者

基于肿瘤位置、基线内科情况、年龄和/或转移灶数目，推荐患者采用2-SSRS而非手术切除，因为手术切除可能会增加这些患者的发病率。虽然我们的大多数患者并非不适合手术，但不适合手术的患者是2-SSRS的主要适应证人群。例如，74岁患者(RPA III)，诊断为寡转移性非小细胞肺癌，包括15.08 cm³的左丘脑病变(图4A)。由于肿瘤的重要功能区(丘脑)，推荐2-SSRS(分别为14 Gy和16 Gy)。同时，其他病灶在单次疗程内治疗。值得注意的是，患者在治疗期间的相对变化为-47.16%(图4B)，在3个月的随访中病变减少了-93.87%(图4C)，这在6个月时得到了进一步证实(图4D)。2-SSRS似乎是理想指征的其他情况是如图5所示的小脑病变。

图4:与初始SRS治疗前基线相比，MRI扫描测量的LBM相对体积变化的中位数。

图5:2-SSRS治疗大的小脑转移。第一阶段SSRS之前的LBM (12.59 cm3)。B.第二阶段SSRS治疗前LBM体积减少49.09%。C. 3个月的随访显示2-SSRS治疗有很好的疗效，比初始体积减少了-90.02%。D. 6个月的随访显示总体积下降了98.36%。

SSRS治疗小脑病变

颅内转移至小脑的患者占20%，与幕上转移瘤相比，颅内转移瘤患者的耐受性较差，预后较差。由于脑疝、脑干压迫和梗阻性脑积水的高风险，后颅窝转移瘤传统上采用手术切除治疗。然而，2-SSRS在一些大的幕下病变的病例中可能是一种有效的治疗方式。在我们的研究中，6例(23%)的LBM是不适合手术的小脑病变。1例患者在接受第1阶段SSRS抢救切除后出现肿瘤进展，其余5例患者对2阶段SSRS表现出良好的反应，中位最大相对反应为-62.6%(范围-98.4%至-0.37%)，无显著不良事件，提供了持久的局部控制（LC）和后颅窝低并发症发生率。对于后颅窝病变的患者，我们仔细评估了内镜三脑室造瘘术或外脑室引流术可能的脑脊液引出术，然而，本系列病例中没有一例需要额外的脑脊液引出术。

局限性和未来方向

我们研究的一些局限性包括其回顾性的性质和潜在的选择偏差。此外，接受SSRS治疗的患者数量可能会妨碍识别LBM中其他潜在的反应特征。此外，我们的研究包括了来自多个原发部位的LBM患者，这排除了对不同肿瘤类型的分子特征的识别。此外，最近的研究表明，原发性肿瘤的基因组改变不同于脑转移瘤。我们的研究也受到可用于后续成像的病变数量的限制。不幸的是，11名患者在他们3个月的随访预约之前就去世了或进入了临终关怀。此外，我们承认，在我们的队列中，3个月随访前的显著患者死亡率和随后的长期随访的缺乏可能人为地抑制了放射性坏死的发生率。然而，尽管其局限性，我们的系列验证了最近开发的治疗LBM的策略。从技术的角度来看，应该注意到技术的一个最突出的限制，无框架立体定向ICON伽玛刀的发展，克服了对重复立体定向头架安装的要求，。需要进一步的多中心前瞻性研究，评估个体的组织和分子实体，并进行长期随访，以确定可能预测SSRS反应的特征。