帕金森病中多巴胺的来龙去脉

帕金森病的特征为静止性震颤、运动迟缓、僵硬和其他降低生活质量的症状，最终因无法控制运动功能而导致严重残疾，主要是由黑质多巴胺能神经元变性缺失，纹状体内多巴胺（dopamine）含量显著降低导致。本文对帕金森病中多巴胺的生理和病理作用进行简单的介绍。

多巴胺是一种单胺类儿茶酚胺神经递质，主要产生于黑质腹侧被盖区（特别是在下丘脑和中脑），属于七次跨膜G蛋白偶联受体（GPCR），它不仅在运动功能的调节中发挥重要作用，而且在非运动功能如动机、认知、情绪和神经内分泌中发挥重要作用。多巴胺作用于多巴胺受体，以特定方式调节运动和非运动功能。

多巴胺受体于1972年被发现，证实多巴胺刺激腺苷酸环化酶（AC）激活。多巴胺具有多个结合位点，Kebabian等人基于药理特性和调节环磷酸腺苷（cAMP）生成的能力将多巴胺受体分为2个家族，多巴胺受体5个亚型分为2个家族，D1样受体家族（D1和D5亚型）和D2样受体家族（D2、D3和D4亚型）。在人类中枢神经系统（CNS）中，DA受体的相对密度为D1>D2>D3>D5>D4。

多巴胺神经传递及其受体的功能障碍导致多种病理状况，如高催乳素血症、PD、精神分裂症、抽动秽语综合征、注意缺陷/多动障碍，多巴胺受体激动剂和拮抗剂用于缓解与这些疾病相关的症状。

多巴胺有助于在大脑的不同部位以及大脑和身体其他部位之间传达信息。

多巴胺的形成有四条主要途径，即黑质纹状体、中脑皮层、结节漏斗和中脑边缘。其中最主要的是黑质纹状体途径，也是与帕金森病直接相关的主要途径。黑质纹状体通路始于黑质大脑的黑质部分，末端为尾状壳核。D1和D2受体存在于多巴胺途径中。两种受体都位于突触后，但D2受体也位于突触前。大脑中有直接和间接两种途径，从运动皮层通过丘脑返回运动皮层。这两条途径受这两种受体调节。黑质纹状体途径产生的多巴胺过量会导致舞蹈病（亨廷顿病）、手足徐动症、抽搐，如果多巴胺生成减少，则可能导致PD。

大脑中从黑质到纹状体背侧的多巴胺能黑质纹状体通路。

D1 样多巴胺受体家族包括D1和D5受体，在纹状体或尾壳、伏隔核、黑质网状部和嗅球中密度较高。D1受体在脚内核、大脑导水管和脑室中适度表达，在背外侧前额叶皮层、扣带回皮层和海马中密度较低。D1受体在调节奖赏系统、运动活动、学习和记忆中发挥重要作用。通常D1受体通过激活G蛋白来诱导AC的激活，并产生第二信使cAMP。D1受体还参与与各种神经精神疾病相关的信号转导通路，激活PKC并诱导细胞内钙释放。钙不仅参与调节导致蛋白质活化的信号通路，如钙依赖性PKC，而且还参与通过胞吐作用调节神经递质释放。D1受体通过Na + K + -ATPase调节电化学梯度。在纹状体和肾脏中，激活D1受体通过PKA和PKC信号通路抑制 Na + K + -ATPase。

多巴胺D1样受体介导的信号转导机制示意图。

D2样多巴胺受体家族包括D2、D3和D4受体。D2受体有两种亚型：D2短型和D2长型受体。D2受体及其亚型主要在纹状体、苍白球外、伏隔核、杏仁核、大脑皮层、海马和垂体中表达。D2受体mRNA表达在前额叶、颞叶和内嗅皮层，沿多巴胺能神经元中脑腹侧被盖区和黑质致密部间隔区。当多巴胺与D2受体结合时，D2受体被激活，与D1受体完全相反。AC活性被该受体的激活所抑制，也抑制cAMP水平和PKA的产生。D2受体在突触后受体介导的行为和锥体外系活动中起重要作用。D2受体是一种自身受体，通常会抑制多巴胺的合成并抑制细胞释放多巴胺。在胚胎阶段，D2受体可能在多巴胺能神经元发育中发挥作用。D2受体激活细胞增殖相关通路，如MAPK和Akt信号通路。D3受体的激活增强Akt活性，从而增加胚胎的多巴胺能神经元中的树突分支。

多巴胺D2样受体介导的信号转导机制示意图。

多巴胺代谢需要两种重要的酶，儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）和单胺类氧化酶（MAO）。多巴胺被这些酶转化为非活性代谢物。MAO有两个亚单位，MAO-A和MAO-B。星形胶质细胞含有MAO-B，而MAO-A存在于儿茶酚胺能神经元中。胶质细胞分泌COMT。神经元中此酶缺乏或者含量很低。多巴胺首先通过MAO转化为3,4-二羟基苯乙醛（DOPAL）。然后DOPAL被醛脱氢酶转化为3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）。另一种代谢途径是通过COMT酶。在这一途径中，多巴胺转化为3-甲氧基酪胺（3MT）。3-MT进一步还原为高香草酸（HVA），在尿液中被清除。MAO抑制已被用作PD的辅助治疗。然而，对MAO的抑制只能提高多巴胺水平，不能减少H2O2的产生。

多巴胺的代谢途径

左旋多巴是治疗帕金森病的金标准疗法，但长期使用左旋多巴会导致帕金森病患者出现运动波动（如磨损和闭合现象）和不自主运动（如运动障碍和肌张力障碍）。

目前，DA受体激动剂是延缓年轻PD患者左旋多巴不良反应发生的首选药物。DA受体激动剂的药理作用是直接激活DA受体，从而绕过DA突触前合成。DA受体激动剂和拮抗剂的半衰期比左旋多巴长；因此，它们可以产生比左旋多巴更持久的DA受体刺激周期。多巴胺受体激动剂是神经保护剂，作为自由基清除剂，减少DA合成、DA释放，并通过激活突触前自身受体发挥抗凋亡作用。临床研究表明，通过D1受体激动剂激活对PD的治疗有益。D2受体激动剂溴隐亭可保护小鼠对抗6-OHDA，清除甲基苯丙胺诱导的自由基，并对谷氨酸诱导的大鼠中脑和皮层神经元细胞毒性发挥神经保护作用。

多巴胺激动剂卡麦角林，在与低剂量左旋多巴的联合治疗中，对PD患者显示出有益的效果。卡麦角林和左旋多巴的联合治疗在控制MPTP损伤的帕金森病运动障碍方面非常有效，而不会诱发运动障碍。罗匹尼罗是一种非麦角林激动剂，对D2和D3受体具有高度亲和力，对早期和晚期PD非常有效。然而在PD动物模型中，罗匹尼罗对运动和行为缺陷表现出相反的作用。

补充蛋白质

食用益生菌

减少饱和脂肪酸摄入

锻炼

充足睡眠

冥想

科学界在理解多巴胺及其受体的生物学、作用方式、靶点、功能和信号机制方面做出了重大努力。由于缺乏合适的靶点以及知识的局限性，现有信息的整体临床意义或转化非常有限。为了补偿多巴胺能神经元的退化率，我们只有两种选择，要么增强新生神经元的形成和内源性再生能力，要么降低现有神经元的死亡率。多巴胺受体在增殖细胞和新生神经元上表达，可直接控制神经发生的多个步骤。因此，了解多巴胺受体在新生神经元发育和非运动症状中的确切作用可能是治疗多巴胺相关神经疾病的一种治疗策略。

参考文献

1. Latif S, Jahangeer M, Maknoon Razia D, Ashiq M, Ghaffar A, Akram M, El Allam A, Bouyahya A, Garipova L, Ali Shariati M, Thiruvengadam M, Azam Ansari M. Dopamine in Parkinson's disease. Clin Chim Acta. 2021 Aug 10:S0009-8981(21)00276-X.

2. Mishra A, Singh S, Shukla S. Physiological and Functional Basis of Dopamine Receptors and Their Role in Neurogenesis: Possible Implication for Parkinson's disease. J Exp Neurosci. 2018 May 31;12:1179069518779829.

文案 | 灵犀

排版 | 〇〇 

 校对 | 李薇

审核 | 李迪迪