帕金森病伴发抑郁的中西医结合研究进展

帕金森病伴发抑郁的中西医结合研究进展

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种中老年常见的中枢神经系统变性疾病，临床以静止性震颤、运动迟缓、肌僵直和姿势障碍等运动障碍为主要特征。近年来研究表明PD常合并睡眠障碍、情绪障碍(主要包括抑郁、焦虑等)、嗅觉障碍、认知功能障碍、自主神经功能障碍等非运动症状，其中抑郁状态的发生率达33.0％。帕金森抑郁的发生与病程、文化程度、Webster评分、MMSE评分均有统计学意义，与年龄、性别、婚姻状况、经济情况均无统计学意义。有研究发现该病伴发抑郁症，可直接影响患者的日常生活，给患者强烈的阴性暗示，导致患者产生消极情绪，对其生活质量的干扰往往比运动障碍更加可怕与严重。帕金森病抑郁(Parkinson’s disease depressiom.PDD)目前以药物治疗为主，且副反应较多，长期用药疗效减退，中西医结合治疗本病疗效显著，现就近年中西医结合研究帕金森病抑郁的相关文献做一综述。

现代医学研究

l.社会因素

1.1应激性生活事件临床观察发现，抑郁症患者在首次发作之前曾遇到应激性生活事件的机率较高。一般认为，首次发作前的应激性生活事件会使患者产生脑生理活动的持久改变，导致大脑一些神经递质系统以及细胞内信使系统功能改变，也可能导致神经元的丧失和突触的减少，从而使患者处于高危状态容易产生抑郁发作。作为一种长期的慢性致残性疾病，PD本身的症状及其所导致的躯体功能障碍成为一种应激性生活事件，从而导致抑郁的发生。

1.2社会支持社会支持是一组由个人接触所构成的关系网。透过这些关系网，个人得以维持其认同，并获得情绪支持、物质援助及服务等。PD伴发抑郁患者除了具有PD本身的运动症状外，还有精力减少、晨起疲倦感、睡眠障碍等躯体症状群，还表现为情绪低落、兴趣减少、快感缺失、绝望、自责、反应迟钝、注意力集中困难、记忆力下降等心理症状群，因此对照料者的要求比一般的PD患者要高得多。患者所获得的社会支持量在疾病转归中扮演着重要角色。中国程氏等使用汉密尔顿抑郁量表、中国社会支持量表、帕金森病综合评分量表等对121例PD伴发抑郁患者进行研究后发现，获得社会支持越少的患者，其病情严重程度更高，PD的抑郁与PD严重度、病程和社会支持水平显著相关。

2.生物学机制

2.1神经解剖结构变化＊从诸多研究结果看来，PD伴发抑郁者多有大脑皮层或皮层下核团神经元的变性、丢失。定量MRI测量显示PD患者与健康对照者的灰质密度没有差别，但PD伴发抑郁者的双侧眶额回、右侧颞区、边缘系统的灰质密度减少。扣带回前部灰质密度下降也见于PD伴发抑郁者。边缘系统的多巴胺能神经元缺失，尤其是从脑干A10区发出的黑质正中边缘的多巴胺能神经元的缺失，可能对PD伴发的抑郁有重要影响。有研究应用功能核磁共振对2组严重程度相肖的PD患者(一组为PD伴重型抑郁，另一组为PD不伴发抑郁)进行比较研究，显示PD伴发重型抑郁者较不伴发抑郁者左侧丘脑背中部和额前皮质中部皮层活动减少。对PD伴发抑郁者的尸检结果显示，PD伴发抑郁者出现中脑和脑干神经元的广泛丢失，伴有单胺能神经递质的异常。然而，在活体研究中，特异单胺递质缺乏的证据很少。以上研究提示，PD伴发抑郁者大脑神经元的变性和丢失主要集中在额叶、边缘系统和中脑等部位。

2.2脑血流的改变＊有研究者用单光子发射计算机断层成像(sPECT)技术研究伴或不伴PD的重型抑郁患者局部脑血流的差异。研究组包括11例PD伴重型抑郁者、14例不伴发抑郁的PD者12例不伴PD的抑郁症患者。在抗抑郁治疗前和治疗后12周SPECT检查发现，PD患者枕区和枕前区血流减少。PD伴发抑郁者额叶皮层血流量减少，枕区较大区域既有血流增加也有血流减少。血流增加可能由于PD患者的变性和多巴胺治疗，血流减少可能由于器质性病变导致血流灌注不足所致。这些结果提示：PD伴发抑郁可能是在PD基础上存在更严重和更广泛的的神经变性障碍。

2.3皮层代谢功能异常正电子发射扫描(PET)发现，PD伴发抑郁者的尾状核、前额叶皮层和额眶下皮层的代谢活性下降，PD患者前额叶一基底节一下丘脑环路的代谢减低。由上可见，大量研究的证据表明，PD伴发抑郁是潜在的神经解剖结构的改变与代谢障碍的表现，抑郁的发生可能与特殊皮层、皮层下通路的神经变性、神经元丢失有关。

2.4神经递质异常多巴胺中脑缘和中脑皮层多巴胺通道间接影响行为与认知。中枢系统多巴胺能活动的减少可引起快乐感的减少或丧失、情感淡漠和意志活动减少。在PD和抑郁症患者体内使用放射性示踪剂研究，发现均有纹状体多巴胺功能障碍。PD皮层中央额部多巴胺能通路受损后的一个基本表现是抑郁状态，而非典型的重型抑郁。深部刺激PD患者黑质邻近区域以及多巴胺受体激动剂除能改善运动功能外，亦可改善抑郁，提示多巴胺能异常在PD伴发抑郁中的重要作用，亦支持抑郁是帕金森病的一部分的观点。

5.羟色胺(5-hydroxytryptamine 5-HT)PD伴发抑郁等情感障碍与5一HT活动异常有关。研究发现PD伴发抑郁者血浆中5.HT浓度较对照组明显降低，患者脑脊液中5一HT减少。5一HT拮抗剂可治疗PD患者的抑郁症状，也提示了PD伴发抑郁者5.HT减少的可能性。PD伴发抑郁还与皮层5·HTa受体水平有关。有研究＊检测路易体痴呆(dementiawith Lewy bodies.DLB)，PD痴呆和对照者尸体额叶皮层(BA36区和36区)的5.HT 1a含量后发现，PD痴呆和DLB患者BA36区皮层5.HTla密度升高与生前是否有抑郁体验有关，而不是与PD痴呆或DLB的诊断有关。5一HT对多胺的生物反馈机制也PD伴发抑郁的机制之一。生理情况下。5-HT对纹状体的多巴胺释放有抑制作用，由于PD患者脑内多巴胺活动减弱，导致5.HT释放亦减少，从而导致抑郁的发生。此外，PD伴发抑郁与5一HT转运体蛋白(seroto—nin transporter；SERT)的功能失调有关。SERT是位于5一HT能末梢的一种膜蛋白，是反映5.HT能神经元功能状态的重要指标。研究发现，PD患者脑标本脑干中缝背核的几个亚区SERT标记信号均显著减少，因为支配端脑皮质、纹状体以及黑质等区域的5.HT能纤维主要来自中缝背核，由此说明PD患者脑内确有5一HT神经元功能障碍，SERT蛋白的减少很可能是PD患者出现抑郁的原因。

去甲肾上腺素抑郁症的发病机制目前较公认的主要是

5-HT功能低下学说和NE功能低下学说。PD以中脑被盖区(主要是黑质)的多巴胺明显减少为特征，由于黑质多巴胺系统与基底节其他部位的神经递质之间存在多种功能和解剖联系，严重的多巴胺能障碍常伴有其他神经递质系统的障碍。因此，由于蓝斑和中缝核中色素神经元明显丧失，

5-HT和去甲肾上腺素的分泌显著减少，由此导致患者出现抑郁。去甲。肾上腺素明显减少还可以影响注意力、记忆力和认知功能。Remy等＊的研究也发现，PD抑郁与边缘系统多巴胺和去甲肾上腺素的丢失有关。

大麻素是植物大麻中的主要活性成分。研究发现，不论是PD患者还是实验动物，都存在内源性大麻素系统的紊乱方式参与PD病理生理过程。另外，内源性大麻素系统在情感和行为控制中有一定作用。在PD伴发抑郁患者中，大麻素的功能也有变化，可能是其直接改变，或者通过与单胺、y.氨基丁酸、谷氨酸系统的相互作用而发生改变。

2.5基因多态性有研究发现＊5一羟色胺转运体基因(5-HTrgene-linked polymorphic region 5一HTFLPR)功能性启动子的多态性与PD伴发抑郁有关。此研究发现，具有知5一HTrLPR等位基因的PD患者的汉密尔顿抑郁评分显著高于不伴此等位基因者。然而，这一发现未在中国PD患者中得到证实。另外，单胺氧化酶基因的功能性启动子多态性未证实与PD伴发抑郁相关。

中西医结合治疗

1.中西医结合治疗

近几年来，中医药对PDD研究受到临床关注和重视。中医学认为，帕金森病伴发抑郁属“颤证”、“郁证”之合病。“郁证”为“颤证”之变证，是由于情志不舒，气血瘀滞所引起的一类病证即“因病致郁”。《丹溪心法·六郁》中所记载的“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉，故人身诸病，多生于郁”。《素问·六元正纪大论篇》谓：“郁之甚者治之奈何?岐伯日：木郁达之，火郁发之，土郁夺之，金郁泻之，水郁折之”。五郁及其治法奠定了郁证学说的基础。在中医基本理论指导下，开展帕金森病伴发抑郁的临床治疗取得了初步的临床疗效。马云枝＊采用柴胡疏肝散联合盐酸舍曲林片治疗，取得较好疗效。治疗组在在对照组基础上加用柴胡疏肝散加减，药用：柴胡12g，白芍15g，枳壳15g，陈皮15g，木香6g，香附30g，川芎10g，炙甘草6g。兼有大便秘结者加炒枳实15g，郁李仁30g；失眠多梦者加珍珠母30g，夜交藤30g，生龙骨30g，生牡蛎30g；少食痰多，舌体胖大者加茯苓30g，姜半夏12g。面红，心烦易怒者，加入栀子12g，石决明30g。水煎服，每日1剂，早晚分服。4周为1个疗程，服用2个疗程。对照组给予口服盐酸舍曲林片(左洛复)。2组均常规服用抗帕金森病药物。结果治疗8周后2组汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分与治疗前相比均有显著差异；2组问比较，差异有统计学意义；治疗后2组患者中医证候积分较治疗前下降，观察组治疗后中医证候积分较对照组明显下降。王兵＊采用中药补肝汤加味治疗帕金森病伴发抑郁，药用白芍、生地黄、酸枣仁、山萸肉、枸杞子、当归、川芎、宣木瓜、百合、香附、知母、柴胡、炙甘草等，同时与氟西汀进行比较，结果显示治疗组有效率为80％，对照组有效率为66.7％，2组的有效率差异无统计学意义，说明二者的抗抑郁疗效基本一致。柳东杨¨’’将40例帕金森病合并抑郁症状患者随机分为2组，对照组给予口服氟西汀20mg，1 7欠／d，治疗组上述西医治疗基础上加用香附15g，鸡血藤15g.全蝎10g，郁金15g，川芎15g，白芍15g，炙甘草3g，煎服，1剂／d早晚温服，6周为1个疗程，治疗1个疗程治疗6周后比较治疗前和治疗后汉密尔顿抑郁量表评分及2组的不良反应情况。结果显示治疗6周后治疗组疗效为90.oo％.对照组为70.00％，并且治疗组的不良反应低于对照组，中西医结合治疗帕金森病伴抑郁症状疗效明显。梁鹦＊采用丹栀逍遥散配合丁螺环酮治疗PD合并抑郁38例，结果显示，中西医治疗有效率达89.47％，优于单纯应用丁螺环酮的疗效，差异具有统计学意义，并且明显减少了药物的不良反应。

2.针药结合针刺治疗

有研究认为，风府即风邪聚藏之所。风府为督脉，膀胱人脑的重要穴位，是祛风的要穴，有很好的疏散风邪和调节情绪的作用。太冲穴为肝经原穴，代表本经脉的主要生理功能。取太冲穴“泻其有余，补其不足”，可调畅气机，调和气血，使肝气疏泄条达，阴阳平衡。雷俊＊选择武汉市中医院针灸科2009年5月--2010年10月期间收治的PD患者42例，诊断标准参照国际上通用CAPIT-PD标准，严格排除继发性和症状性帕金森综合征，并排除痴呆。有严重的心、肝、肾、内分泌和代谢障碍疾患、造血系统疾病、恶性肿瘤或精神障碍、癫痫、失明、失语、聋哑者；不接受针灸治疗者均不纳入本观察针刺患者风府穴、双侧太冲穴，针刺得气后行泻法，留针30min。14d为1个疗程。针刺风府穴、太冲穴后HAMD评分及UPDRSIII评分于治疗后14d均下降，治疗组的有效率为80.9％，对照组的有效率为28.6％，疗效显著，安全，耐受性良好。针药结合针刺治疗帕金森病合并抑郁可改善PD抑郁症状，且疗效安全，具有一定的优势和潜力，值得推广和进一步挖掘研究。

问题与展望

帕金森病合并抑郁的中西医结合治疗，在临床上已经显现了较大的优势，取得了显著的疗效。但是，仍存在一些问题需要解决：①临床分型和疗效标准不统一。②对于临床观察、研究病例，应用中西医双重诊断。③大样本、多中心治疗的报道较少，有的未设对照组，重复性较差，影响了疗效的可信度。④很多临床报道仍是中西药物的简单联合运用。⑤关于中西医结合基础理论研究方而报道较少。今后应加强的研究方向如下：①统一临床分型和疗效标准。②采用规范的疗效评价，标准克服在诊断、治疗、疗效评价方而的随意性，提高临床研究的科学性。③应遵循DME(临床科研设计、衡量与评价)方法学，引入循证医学概念，为临床治疗提供更可靠的依据。④在中西医交叉渗透领域开展探索性研究，进一步揭示中医药治疗PD合并抑郁的机制，为中西医结合治疗PD合并抑郁开拓新的思路。加强中药单味药及有效方剂的深入研究，寻求新的中药剂型和有效药物。⑤应在继承中医传统理论研究、结合，中医临床研究的基础上，加强中西医基础理论研究，提高本病的西医结合研究水平。在继承中医传统理论研究、结合中医临床研究的基础上，加强中西医基础理论研究，提高本病的西医结合研究水平。