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来源：海通医药
免责声明：以下皆为对FDA公开之ODAC会议翻译，只供参考。 结论可以直接跳到最后专家组讨论问题部分，或者投票部分。Pazdur也在但是没有投票权。会议会首先介绍ORIENT-11三期临床以及FDA观点，然后才展开对主要议题的讨论。如果外国数据适用于美国人群和美国医疗实践，研究由具有公认能力的研究人员进行，并且 FDA 通过现场检查或其他适当的方式对试验数据进行验证，则可以批准仅基于外国临床数据的上市申请方法。不满足任何这些标准将导致仅根据外国数据无法批准申请。FDA重申：如果外国数据适用于美国人群和美国医疗实践，研究由具有公认能力的研究人员进行，并且 FDA 通过现场检查或其他适当的方式对试验数据进行验证，则可以批准仅基于外国临床数据的上市申请方法。不满足任何这些标准将导致仅根据外国数据无法批准申请。FDA认为ORIENT-11没有对OS作为终点评估，迄今为止，FDA对转移性非小细胞肺癌一线免疫治疗方案的所有批准都是基于总体生存率的统计学改善。鉴于这一先例，单一国家的外国数据是一个较少的终点，并且没有为患者提供治疗终点，相反，由于缺乏对总生存期的测试，它只提供了不确定性。ORIENT-11 在设计上显示缺乏多样性。FDA对临床的48个临床中心进行调查，肯定了信达临床人员的专业并认为可以减少FDA对信达数据的完整性担忧，但是对照组不适合。为了解决 FDA 对美国人群适用性的担忧，申请人提出了一项随机、非比较研究，包括来自美国、欧盟和中国的 150 名患者，比较两种剂量的 Sintilimab。FDA认为这个提议不足以降价没有多元化人种、以及关于主要终点OS的要求。在已经这么多PD-1的情况下，FDA认为信迪利单抗没有提供足够的益处，并认为如果信达礼来与国际监管机构进行早期沟通， FDA 将就对照组和研究终点的选择提供适当的建议。Sintilimab 已在 4,000 多名涉及多种肿瘤类型的临床试验患者中进行了评估，包括招募了 700 多名患者的一线非小细胞癌研究。在中国获得了四个适应症的批准，以及超过 170,000 名患者的上市后安全数据。信达在ORIENT-11的临床成功后，认为有看到FDA清晰的使用外国数据申报的路径，决定向 FDA 提交申请。我们在 2020 年与 FDA 会面了 3 次，然后在 2021 年 3 月提交了我们的 BLA。在这些临床会议上，FDA 表示可能会要求获得美国患者群体的上市后数据。因此，我们在 2021 年 10 月与 FDA 的会议上提出了这样一项研究。信达认为有美国PK数据的支持，认为中国和美国对非小细胞肺癌的诊断和治疗是相似的，也认为Sintilimab 加化疗具有与其他批准的 PD1 抑制剂一致的可接受的安全性特征，将提供证据证明 ORIENT-11 的数据基于这三个原则适用于美国人群。开始由信达的顾问团队Mark 介绍NSCLC的标准疗法。。。非小中美治疗方案类似，不同点在于中国肺癌生物标志物突变的比例更高，多种其他 PD1 抑制剂联合各种化疗方案具有一二线、鳞非鳞的适应症。然而，唯一获批用于该疗法的 PD1 抑制剂是 Pembrolizumab。在整个时间范围内，非小细胞肺癌的护理标准在美国都在不断发展。因此，SOC也在不断改变。例如，Pembrolizumab 单药疗法成为美国 PDL1 患者大于或等于 50% 的一线护理标准。同时，EMPOWER-LUNG 1（之前再生元获批的一个PD-1临床）也是在美国以外完全启动，也是在Pembrolizumab获得批准后，该药物才获得批准。后面大概就是讲目前有是三个一线PD1 化疗组合获批，然后疗效和安全性也是十分相似，所以说明可以PD-1可以被当做同一类治疗方法看待。在中国直到 2019 年 3 月，即 ORIENT-11 中最后一名患者被随机分配前四个月，PD1 检查点抑制剂才被批准或用于一线治疗，那个时候已经近 80% 的患者入组。K药虽然获批，但并未列入国家报销药品目录。选择PFS作为重点，是因为PFS没有因进展后治疗而复杂化。2018 年初也有与中国CDE当局讨论了研究设计。申请人认为虽然总生存期OS是次要终点，但是其分析方法在统计分析计划中有预先指定。ORIENT-11 在中国进行，有 48 个具有肿瘤学专业知识和大量患者的学术中心。研究地点遍布大、中、小城市，所有地点都曾有过多区域临床试验的经验。FDA 在 48 个研究地点中的 10 个进行了 17 次检查，四次检查产生的观察问题通过设计的纠正措施得到充分解决。12 次检查没有发现任何结果，而 1 次检查仍待定结果。（显示临床高质量，具备有能力经验的临床研究者）认为符合使用外国数据批准的规则：1. 研究必须由具有公认能力的临床研究人员进行 2. FDA 必须能够通过现场检查和其他适当的方式验证数据 3. 中国数据可以应用与美国 包括 ：中国和美国相似的临床实践、中美人群的药物PD类似，有足够的证据证明Sintilimab 在美国人群中的疗效和安全性将与 ORIENT-11 的中国人群研究相似。此外，该药物类别有足够的临床经验，可以保证该类别在具有疗效安全性的患者中表现相似。药代动力学特征是基于 514 名患者的数据。有很多内在因素包括体重和风险，这些因素与证明对美国人群的适用性最相关。ICH E5指南认为 在涉及国外临床数据的适用性时强调种族因素。该指南表示，如果药理学同一类别的其他成员已经在新地区进行了研究和批准，并且给药方案与原始地区相似，则更容易得出不同地区的PD数据是相似的。对于那些在美国和中国都批准用于相同适应症的 PDL1 药物。无论种族或民族，剂量和给药间隔都是相同的。对于所有被批准用于非小细胞肺癌的 PD1/L1，都没有要求对不同种族或民族进行调整。根据16 项随机对照试验中的患者。此处显示的数据是超过三个不良事件的优势比。Sintilimab 和化疗的概况与其他药物相当。总之所有数据在中国患者中显示出积极的获益风险特征。数据适用于美国患者。我们展示了中美之间的临床实践标准。关于PFS的解释：礼来认为FDA指南指出，PFS 可能适合作为主要功效作为药物批准。因为如果试验证实治疗效果幅度很大，如果缺乏真正的治疗，这是极不可能取得如此清晰的疗效。关于礼来提出的补充数据：上市后研究的目的是在代表美国患者观点的不同人群中提供额外的疗效、安全性和 PK 数据。还将研究评估以患者为中心的六周给药方案的额外队列。我们期待与 FDA 继续讨论，以进一步优化这一研究概念。如果需要使用 FDA 指导研究的标准统计假设（OS 头对头），这样的试验将面临重大的可行性挑战，它需要招募 2,000 多名患者，需要 7 年时间才能完成。相反，我们提出了一项更集中、更高效的商业化后研究，以在多样化的西方人群中生成更多数据。我们在 10 月份与 FDA 会面，讨论了这样一个提议。此处显示的研究考虑了 FDA 的反馈，包括在西方和中国患者之间直接比较 Sintilimab 加化疗。越来越多的肿瘤开发项目完全或主要基于来自中国的临床试验和数据，其中至少有 25 个申请计划提交或目前正在 FDA 审查。越来越多的单一国家试验与国际共识指南 ICHE17 不一致，该指南提倡将多区域临床试验作为全球药物开发的首选方法。多年来，多地区临床试验一直作为药物上市申请的基础，美国有大量注册。多区域临床试验允许评估区域一致性，以直接比较跨地理区域和患者亚群的安全性和有效性结果。单一国家试验通常需要重复或顺序桥接研究，FDA认为这种模式延迟了药物批准的时间，还不如三期直接上全球多中心临床。虽然 FDA 承认药物成本是一个对患者有重大影响的重要社会问题，但 FDA 不能在监管决策中考虑药物定价，这不应该成为委员会今天考虑或讨论的一部分。ORIENT-11 在美国是不可行的。关键问题是研究人群完全由来自一个国家的亚洲患者组成。虽然中国是一个多民族和多民族的国家，但 ORIENT-11 研究人群并未反映美国肺癌患者的种族和民族多样性。接受此类研究和类似研究与行业范围内对临床试验公平代表性的承诺相冲突。尽管获得了多项基于免疫疗法的批准，但参加 ORIENT-11 的患者可能尚未完全了解低于标准的化疗控制组。虽然对有限的临床地点进行了检查，但申请人在多区域临床试验中的先前经验有限。（似乎FDA质疑临床人员有足够经验的说法）根据 CFR 第 314 节，如果外国数据适用于美国人口和美国医疗实践，则可以批准基于唯一临床数据的营销申请。研究由具有公认能力的研究人员进行，FDA 通过现场检查或其他适当方式对试验数据进行验证。不满足这些标准中的任何一个都将导致仅基于外国数据的申请无法获得批准。（这个说法不就符合礼来刚才的说法？）CFR 还指出，FDA 将根据药物的性质和所考虑的数据以灵活的方式应用该政策。在特定情况下，可能需要采用灵活的方法来评估外国数据的要求，但这些都不适用于 ORIENT-11。如果数据满足美国患者未满足的医疗需求，则可能需要采用灵活的方法来接受外国数据。接受外国数据对于美国的罕见病也很重要，例如在美国进行试验非常困难，但在疾病更常见的国家更可行。在没有现有疗法的情况下申请同类别的新药也可能具有灵活性。ICHE17之前的ICHE5 规则，描述了使用桥接研究将外国数据从一个地区外推到另一个地区。在过去的几十年里，这种情况通常会受到日本等亚洲国家的欢迎，包括通过多区域临床试验将研究与人群联系起来。虽然 ICHE5 的精神是共享创新，但这一战略有两个问题。首先，桥接研究可能无法完全解决有关普遍性的问题，因为它们较小，往往是非随机的，并且依赖于反应率或药代动力学，而不是原始试验中使用的终点，例如总生存期。其次，ICHE5 依赖于通常在原始试验完成后进行的桥接试验，导致重要药物延迟到达患者手中。因此，许多亚洲国家增加了对多区域临床试验的参与，以避免依赖重复试验和顺序桥接研究。从 1990 年代后期到 2017 年 ICH 演变。国际监管机构不再认为顺序桥接策略是一种理想的方法。相反，他们强调多区域临床试验，以提高药物开发效率和同时获得全球批准。在过去十年中，与其他亚洲国家（分别以蓝色和橙色描绘）相比，中国在多区域临床试验中的参与有限。目标是让来自中国的患者参与多区域临床试验。现在FDA是使用ICHE17来进行审评，1. 17强调多区域临床试验，因此可以直接比较地理区域和其他亚组的结果。2. 制药行业支持在临床试验中展示包容性和多样性，接受来自单一数据的数据并不符合种族和民族多样性的概念。主要说明K药获批并且K药临床数据已经在审批之前广泛宣传，ORIENT-11的研究是这个时间点之后才启动，因此在 ORIENT-11 启动时，一线转移性肺癌的护理标准发生了重大变化，使得化疗成为不合适的比较组。它不可能在美国进行，因为它不再适用于美国的医疗实践。鉴于 Pembrolizumab 化疗在临床和统计学上显示出对总生存期的显着益处，研究人员不应该将患者纳入化疗控制组。FDA认为申请人在任何时候都没有就研究设计或试验进行咨询 FDA。如果咨询了 FDA，可能会建议将 Sintilimab 与 FDA 批准的具有总生存期终点的抗体进行正式的头对头比较。这里主要挑战礼来刚才说选择PFS的好处是免除进展后继续治疗会混乱药物效果：总生存期被认为是最可靠的癌症终点，并且在可以合理评估时是首选。美国人已从多种获得批准的方案中受益，并获得了显着的收益和生存。K药试验早在 2015 年就设计了终点并与 FDA 协商。尽管有先例，但在 ORIENT-11 中没有进行统计测试。该应用依赖于临床意义较小的终点，主要是 PFS。申请人表达了对PFS后继续用药的担忧。然而，在其他基于免疫治疗的肺癌方案研究中允许交叉并最终证明了 OS 益处，削弱了申请人的立场。申请人还强调了不同临床的比较，将自己与其他几种 FDA 批准的具有统计学显着 OS 益处的抗 PD1 抗体进行比较。但是，我们不能依赖交叉试验比较来制定监管决策，并且每个PD-1都必须依赖其自身的临床数据。挑战礼来关于中国标准在三期临床启动时还没有升级为PD1的说法：2018年中国当时的护理标准不适用于肺癌一线治疗已转为包括免疫治疗的美国患者。申请人称 Sintilimab 在中国和美国患者之间具有相似的药代动力学，但是没有提供足够的 PK 数据，特别是在代表性不足的少数患者中，无法得出相似性结论。第三，申请人表示信迪利单抗在中国和美国患者之间具有相似的疗效和安全性。然而，Sintilimab 尚未在任何美国肺癌患者中进行研究以得出这一结论。临床基线差异：ORIENT-11的研究人群与美国患者相比存在关键差异，这会影响研究结果的分析结果。ORIENT-11中位年龄为 61 岁，低于美国患者的中位诊断年龄。ORIENT-11 中 76% 的患者是男性，但在美国接近 50% 的患者是女性。85% 是现在或以前的吸烟者，比 ORIENT-11 还多。然后FDA拿了K药临床基线和入组人群来比较。。。关于没有提供足够的 PK 数据：申请人提供了人群、PK 分析，以比较 Sintilimab 开发计划中 475 名中国患者和 39 名患有各种癌症的美国患者的 PK 特征。在美国患者中，没有人患有非小细胞癌，其中 30 名是白人，3 名是黑人，5 名是亚洲人——对于这项分析，所提供的数据表明白人和中国患者之间的 PK 没有临床上显着差异，也没有显着影响体重上PK。然而，患者数量太少，无法与包括黑人患者在内的美国少数族裔进行 PK 比较。此外申请人并未提及亚裔患者与非亚裔患者相比具有更长的总生存期，这表明种族差异可能会影响预后。关于临床检查：Sintilimab 等新分子实体的应用需要进行现场检查，并验证临床试验数据的准确性和可靠性。然而，FDA虽然调查了一些临床试验地点的样本，但并没有完全捕捉到数据质量的异质性和不同地点的研究行为。2016年，中国国家食品药品监督管理总局发布报告称，在对中国1600多个药品申请的调查中，80%的申请应因担心数据造假或不合格而被撤回。虽然已采取措施解决 2016 年提出的问题，但 ORIENT-11 是在 2018 年之后不久启动的，目前尚不清楚 2016 年报告中包含的任何站点是否涉及 ORIENT-11。先前参与多区域临床试验以及与 FDA 和其他国际监管机构的互动为试验条件提供了信心。Q：关于美国的临床研究人员没有更新该试验的同意书以反映这些患者管理该疾病的标准变化。这很令人困惑，因为在美国，我们无法在更新后的同意书下做到这一点。（第一个问体是关于临床检查是否具备足够的专业性）另外，今天在这里很难与患者讨论 ORIENT-11 的结果，但由于 FDA 没有要求委员会评估试验的安全性和有效性，因此，申请人在我看来确实不需要基于数据的监管灵活性？A：接受检查的两名调查员都从未接受过 FDA 检查，而且我们确实发现报告不足，所以认为整体数据值得质疑鉴于这只是 48 个站点中的两个站点的完整性。Q: 是否有不适当的随机化、不适当的揭盲、人工合成数据或任何其他不当行为的证据？FDA 是否认为他们的检查有任何不足或因任何原因受到阻碍？（关于FDA认为18年的临床，可能会有16年临床质量问题的遗留）A: 根据已调查的两项临床试验和申办方的远程评估，我们看不到任何欺诈证据。也没有发现任何数据问题或数据完整性问题，有一些关于并发药物和不良事件的报告不足。我认为 FDA 真正需要强调的一点是，检查和数据验证的范围是有限的。FDA不能访问每个站点并回溯提交给 FDA 的每条数据。这就是以前的历史和对具有已确认数据经验的调查人员的依赖。这也是我们强调多区域试验的原因之一。当您进行多区域试验时，您可以查看不同国家/地区的站点，看看在不良事件报告、疗效方面的差异，然后比较它们，看看这里是否有异常值。Q: 问礼来的，我可以理解将 PFS 作为主要终点，但为什么不将总生存期作为临床终点，就像在其他一些试验比如k药189临床的主要终点呢？A: 觉得是一个合适的终点，我们不能低估总体生存率，这是预先指定的、终点是明确的、有高度的患者随访。大规模数据使得它极不可能导致改变。（不太懂这里）Q: ORIENT-11对照组病人的治疗效果似乎跟预期更好？A: 礼来认为k药试验中对照组数据反而是显得特别不正常的差。Q：问礼来，有没有ORIENT-11在不同临床中心的患者基线和不同PDL1表达程度的分组数据？A: 对照组和信迪利组的PDL1是按照大过等于1%、 <1%、>50%去分组的Q: 问FDA，在临床启动后FDA有跟申报者会面，那个时候FDA有没有指出临床终点选择有问题？A：在获得初步结果和疗效结果之前，FDA 不知道该试验正在进行中。试验已完成计算。他们带着他们的无进展生存结果来找我们。我们当时告诉他们，对美国人口的适用性和普遍性存在担忧，我们确实讨论了要求提供更多数据的可能性，虽然没有明确表明什么样的数据是需要的，但是有表达研究人群没有充分代表美国人口以及关于联邦法规对多人种试验的要求。在整个行业中众所周知，为了获得正式的监管建议或药物开发计划的潜在协议，与 FDA 的讨论在正式环境中至关重要。这是大多数的开发方式。它允许相互理解试验设计的适当性和关于 FDA 意见的正式讨论。Q: 问礼来，为什么没有在临床开始之前或在开发早期找 FDA 讨论这个试验，并且只是在获得试验结果之后才来？A：本来只是为了中国批准的临床，后来认识到使用中国数据可以在美国申报这个途径。然后就是大家都知道的根据联邦法规与 FDA 会面，指导申办者在提交申请前召开会议讨论申请。第一个发言：来自一个non-profit think tank，我的专业知识基于流行病学和公共卫生方面的博士后培训，耶鲁大学和哈佛大学的教员和研究员，我曾在 HHS 和白宫工作。 第一，申办者没有就试验的设计或实施与 FDA 协商。这几乎总是一个大错误，在这种情况下肯定是这样。结果是一个非常不充分的试验设计，包括一个非代表性的患者组。 第二，对我来说最重要的是，这项研究依赖于无进展生存期而不是OS。我们同意 FDA 科学家的观点，即同类别的其他药物在总体生存率方面表现出非常显着的改善。对癌症患者来说，最重要的是他们能活多久以及他们剩余生活的质量，而不是他们是否死于正在接受治疗的癌症。那么，有什么理由可以证明批准一种不如已经用于相同适应症的抗癌药物呢？ 第三，FDA 有时对其通常的要求很灵活，尤其是当有未满足需求时。我们同意 FDA 科学家的观点，即这种药物不能解决未满足的需求。已经有几种被证明可以提高总体生存率的治疗方法。因此我不同意这个申请符合监管灵活性的应用。 第四，这些数据都是基于中国的患者。对于 FDA 考虑外国数据作为批准的基础，数据应该适用于美国人口和美国医疗实践。我们同意 FDA 的观点，即今天提供的数据两者都不是。所研究的人群完全不能代表美国的多元化人群，同样存在问题，该研究的比较对照组仅基于化疗，这与美国的护理标准不一致。 第五，需要一个不同的对照组来确定 Sintilimab 的益处和风险。FDA 指出，这些研究尚未由具有公认能力的临床研究人员进行，并且 FDA 与研究人员的联系不足，无法对他们的能力充满信心。（这五点总结了FDA的观点。） FDA 指出，他们已经收到超过 25 份申请，这些申请的研究至少主要基于来自中国的临床试验数据。每项研究都应根据其自身的优点进行评估，但 FDA 关于 Sintilimab 的决定不应为 FDA 批准未经适当研究以确定美国患者的风险和益处的医疗产品的决定开创先例。 Q: ORIENT-11的48个临床中心有没有存在不平均的入组？A: 正如我们在演示文稿中提到的，该终点是根据与中国当地监管标准或预期达成的协议确定的，中国是该研究旨在提供初步批准的国家。尽管有主要终点，但总生存期被预先设定为次要终点。该PFS终点在大部分的患者随访中是明确优秀的，使我们对结果的重要性以及不太可能是结果或机会的结果充满信心。A: 我们无法对总体生存率是否具有统计学意义进行这些反向计算。我们也不会预先知道多少事件或者死亡是需要去达到OS终点的，他们本可以考虑进行不同的中期分析，并控制这些分析的第一类错误；但是，他们没有预先指定的最终分析死亡人数，也没有针对 OS 进行的许多分析。因此，所有这些探索性终点都不允许对任何事后计算中的第一类错误进行典型控制，或者边界无效，因为我们没有确定这些边界是否准确所需的信息。如果没有详细和预先指定的统计检验分析计划，我们观察到的事后结果实际上只被认为是假设产生的，因为我们没有需要依赖的科学严谨性来考虑结果是真实的发现还是偶然观察到的信达和礼来回应：我们在PFS中期分析之前已经有了OS观察的计划，然后也有通过protocol的修订将最终时间定义在最后一个患者被随机化大约两年，这个时间点与其他pd1类似。关于数据的有力性，我们承认没有指定 alpha spending，我们也不能争论 P 值的重要性。但是，我想向您展示——我们为 ORIENT-11 展示的生存分析是强大而稳健的。但是我们在中期分析展示的P值十分强，远超过中期分析所需要的结果，在 160 次总体生存事件之后，P 值稳定在低水平，并且始终低于基准的边界。所以我们认为这个结果不仅仅是刚好，而是随着时间的推移对 P 值的分析表明，除了说 Sintilimab 有明显的临床影响之外，没有其他解释。Q: 问FDA的，有3%的患者可以得到两种可能的治愈性治疗。我想知道美国 IIIB 期和 IIIC 期肺癌的治愈潜力百分比是多少。如果他们包括那些本可以接受治疗的人，我相信这可能会扭曲结果。所以这是我的问题，非常感谢。A: 大约 9% 的患者患有 IIIB 期或 IIIC 期非小细胞肺癌，美国的护理标准是同时进行胸部放射治疗，也有些患者可能被拒绝接受潜在的治愈性治疗，即化疗。能否请sponsor回应当时中国的护理标准是什么。我不确定那里是否有这种治疗方法，所以我想——我不知道有多少患者可能不是他会接受放化疗。Q: 因为这里有很多关于临床时间线的讨论，我想确保我了解时间线，申办方与礼来公司的合作始于 2015 年。IC 17 于 2017 年获得批准，k药 是18年获批，ORIENT-11临床是在18年8月入组，第一次 FDA 会议是在 2020 年 4 月。所以我想只是对这个问题的跟进，从合作来看，似乎意图仍然是只寻求中国的批准，是这样吗？A: 是的，确实遵循了 ORIENT-11 的中期分析结果之后，包括当时的主要终点和可用的生存数据才跟FDA讨论Q: 问礼来，是否也在寻求在欧洲申请批准，因为您拥有可能声称在美国以外的其他国家/地区获得批准的强大数据？其次，与您向 FDA 提出的研究结果相比，您是否正在考虑或是否已经计划进行不同的研究设计？A: 这个阶段只有跟FDA提出申请。第二个问题，与替代研究设计有关，我认为我们在 2020 年 10 月会议上从 FDA 收到的反馈是需要有一个补充数据的临床设计。FDA 强调本次会议的结果还可能为适当的研究设计提供额外的指导。因此，我们期待继续与 FDA 进行对话Q: 礼来对对剥夺患者延长总体生存期的治疗的化疗组感到满意吗？礼来（Eli Lilly）进行了多少次试验，剥夺了患者获得已知生存优势的治疗方法？虽然礼来认为ORIENT-11在同意书中清楚指出病人对治疗的期望，但是我认为申办者在道德上更可取的做法是更新试验级别的知情同意（意思是跟患者更新其实有更好的治疗方法）A: 信达回应确实研究人员应该与他们的患者进行对话，以传达所有可用的替代疗法。后来我们发现这个过程可以大大改进。现在我们的流程已经更新以强制执行我们的强制性文件，调查人员和患者之间的所有对话以及 IRB 表格都可以在这些国家/地区可用时更新可用的治疗方法。我们确实相信我们的研究人员在临床试验方面经验丰富，并且我们确实知道退出 ORIENT-11 试验的患者实际上已经接受了其他 IO 治疗。Q: 专家组Harpreet singh发言，因为我对这个问题感到非常不舒服，因为已知疗法可以改善一年以上的平均生存率，而患者却没有得到它。 我希望委员会成员就这部分进行一些讨论。我知道PD-1可能当时候还没有在中国市场上销售，但是由于未来还会有很多在中国或其他地区的试验采用非标准疗法作对照组，我们认为有必要进行讨论。我还想跟进 Lilly 的另一个问题， 自大流行结束以来的过去两年中，包括 ASHE、AACR 和 ASCO 在内的每个主要癌症协会都召开了关于种族和种族多样性的会议，目的是增加临床试验中的种族和族裔入组率，我相信礼来公司也参与其中。您在此处介绍的这项试验是我们所谓的设计缺乏多样性的一个例子，为什么您要在支持种族和民族多样性的讲台上发表评论，然后另一方面将这项试验提交给 FDA？A: FDA 和礼来公司在这个主题中有着共同的明确目标，即进行改进以解决临床试验中的多样性问题。ORIENT-11 最初旨在支持在中国的批准。因此，为此目的招募中国人口是合适的。我们根据该研究的结果讨论了我们的评估。Q: 专家组Harpreet singh继续发言，我提出这个问题的原因是，这不是唯一来自中国的申请，我只是想让人们明白，如果我们朝着接受这些申请的方向前进 接受来自一个地理区域的数据，这是我们所有关于种族和种族多样性的对话的倒退。我很不高兴在这个月进行这次谈话，2月是黑人历史月。我认为我们真的必须在这方面做得更好。我们在 FDA 有几个项目，包括 Project Equity试图解决这个人种问题。但是，在提交数据方面没有代表美国的单一国家的整个问题是我们解决这个问题的所有方法的倒退，我认为美国公众必须知道这一点。少数民族和种族少数群体的代表性不仅仅是我们希望人们参与这些试验的生物学原因，而是建立对临床试验的信心以及不同人种在这些药物获得批准后使用药物的信心。信达针对刚才FDA认为2016年的改革后仍然可能存在不跟随指引的临床中心的指控，认为虽然在过去的七年里一直有媒体关注这一点，但自从加入 ICHE 7 以来，中国一直遵守法规和法律，与所有其他国际监管机构平起平坐。A：信达继续刚才关于没有使用标准疗法的指控，认为18年时候只有不到30个医院有能力处方k药，病人也负担不起。Q1: 讨论 ORIENT-11 对美国人口和美国医疗实践的普遍性。 Pazdur：目前至少有7个NSCLC基于OS的获批，所以我们认为FDA不应该因为这次批准而放弃OS的标准。在过去的两到三年里，特别是自大流行以来，这个国家经历了重大的社会变革，对临床试验和代表性的多样性提出了巨大的抗议。作为一个公共机构，FDA应该在这里重申患者在美国是需要多人种试验的。单一国家数据提交是在美国所需的种族多样性方面的倒退，同时候我们希望将中国也带入全球多中心多人种的参与里边，让中国充分参与与美国、欧洲、南美、中美洲以及希望非洲的多地区试验，我们都会受益。让所有国家参与这些多区域试验，世界将变得更美好。多人种多中心临床可以使世界也对中国的数据有信心。FDA有没有什么措施来更强烈要求多人种多中心临床，以防止类似的临床再出现。Pazdur：我认为IHC 政策确实解决了这个问题，对于没有读过它的人来说，它确实是一个很好的文件。所以它确实解决了这一点的重要性。我认为当sponsor提交单一国家的申请时，我们必须问自己他们为什么要这样做，如果是为了避免在美国进行适当的试验，如果他们正在研究监管漏洞，该药物尚未获得批准，比较药物，新的护理标准尚未获得批准他们只是在外国审判中这样做，以避免做他们需要在美国做的事情，这是非常有问题的。Singh：认为不需要改变现有法律，因为已经很好覆盖并说明FDA的要求，包括在一些罕见病或者美国难以入组的适应症提供弹性。中国卫生部门如果对知情同意程序的描述与美国临床实践不符，这会是一个重大的倒退（CDE在去年6月已经要求必须使用标准疗法作为对照组，同时候中国对境外新药的进入批准也是加速的）。另外认为中国临床患者基线也可能与美国实际病人有差异，这些同样不可以平移到美国。Q2: 讨论可能解决 ORIENT-11 对美国人群适用性问题的潜在临床试验Dr. Nieva：ORIENT-11 临床试验设计不能在美国完成，但我认为有很大的自由度可以检验对美国临床试验人群的适用性。比如不需要药物头对头显示优势，或者可以进行一些研究，重点关注以前没有机会看到这种药物的特定缺失族群和少数族裔群体，以试图获得能够证明其合理性的基本药理学。Dr. Lieu: 非劣效性研究的想法对我来说似乎不太可行。而且我不一定确定这是对有限资源的良好利用和诚实地限制患者参与。但是我认同不一定要看到总体生存期，因为这可能需要将近十年的时间，以及在更多样化的情况下，像无进展生存这样的终点适合吗？我认为应该考虑找到某种中间立场（能否设计一个可行的研究，在合理的时间内展示效果）Harpreet Singh：我听到委员会正在考虑围绕非劣效性设计的可行性以及可能需要的时间。但我不确定批准这种药物的紧迫性的理由是什么。因此，我不确定是否应该将执行可能被认为是正确的事情或适当的事情所花费的时间考虑在内。（意思是市场已经很多PD-1，没有获批一个pd1的急迫性，所以不应该考虑临床是否会做很久）Deeken：我同意我不知道除了非劣效性总体生存率随机试验之外，我们将如何做任何事情来显示疗效和可比性。我同意 Singh 博士的观点，即我们不需要使用另一种抑制剂 标准化疗进行另一次试验。我们应该看看还有哪些额外的试验。比如这种药物可以与其他免疫疗法一起使用（类似百济pd1 TIGIT）而不是进行缺乏确定性试验证明疗效的试验。Madan：我同意我们不应该为了权宜之计而牺牲质量，特别是因为这不仅仅是为了让球越过球门线。试验必须传达对数据的信心，而替代终点或研究不能做到这一点，它可能无法传达这种信心，并且您不希望其他原因导致批准，例如成本或驱使人们在没有足够数据的情况下使用药物。Pazdur：我们推荐如果有额外临床，试验效果应是等效Q3：投票时间决定，是否应该在FDA正式审批前，有补充数据试验去证明信迪利单抗在美国适当性？（估计投票结果负面）14：1，所以这个审批基本可以不用审，因为需要再做一个临床才有足够数据。David Mitchell：无需监管灵活性。我们有安全有效的治疗方法，并且显示出总体生存率的改善Mr. Massimo:我投了赞成票，主要是因为这是一项由单一国家开展的研究，不适用于我们在美国和其他国家所拥有的多样性。Deeken：我也投了赞成票。我很担心——我认为这不适用于美国人口。就我们在美国的患者而言，它需要更加多样化和性别平衡。不满足未满足的需求。我担心包括 3 名 B 和 C 患者在内。担心不良事件的漏报，Rosko：我投了赞成票。我将表达我对临床试验完整性的担忧，特别是当它适用于知情同意时，以及先前关于多样性和临床试验包容性的评论。Arscott：我投了赞成票。此外，由于纳入了 3 B 和 3 C 的患者，这些患者本来可以接受治愈性治疗，但被纳入本试验。Ibiayi Dagogo-Jack：赞成票，需要多区域临床，PFS终点不行，ORIENT-11没有在美国的适用性Dr. Conaway：赞成票，要直接头对头SOCChris Lieu：赞成票，非劣效性需要七年多的研究作为确认性研究不太现实，但希望 FDA 和申请人能够能够努力寻找一个可能更可行和更有效的解决方案。Nieva：反对票，药物有效，比较单独化疗要更好。在晚期肺癌患者的一线治疗中。我们没有证据表明礼来所提供的数据是不可靠的、合成的或有欺诈性的。我们有足够的、没有受到阻碍的 FDA 检查。如果需要更多检查，FDA 可以继续进行检查。PFS 终点适用于交叉设计。我不相信我们有过多的肺癌药物，如果真的过多，我们现在就会看到价格下跌的压力，但实际上并没有。（似乎并不是所有人让同更多药物也不会导致价格下降）我们的工作也不是决定有多少药物太多。相反，我们的工作是确定药物是否安全有效。关于解决美国健康公平问题的必要性，我认为当医疗成本障碍减少时，健康公平会得到改善。让更多药物竞争相同的患者对公平的影响比临床试验注册的多样性需要更大，我认为这很重要。多区域临床试验是理想的，但我不认为它们应该是获得批准的固定要求。进行这些试验需要一个全球基础设施，它为新药、小公司创造了不必要的进入壁垒，并阻止了中等收入国家开发自己的 Pharma 药物，这些药物开发给无法获得新药的国家。我认为 FDA 应该评估他们的科学而不是过程。正如 Pazdur 博士指出的那样，FDA 已经构建了其数据和完整性方法，即在全国范围内进行比较和寻找违规行为的能力。我认为除了 MRCT 之外，我们还需要进一步思考如何克服这种风险。我认为在这种情况下，这不足以影响批准。
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