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导读：技术指南好比“五三”辅导书，是每个技术研发人员的必备手册之一。它是有效指导生物类似药研发的技术保障，究竟各国在生物类似药的药学研究、非临床研究、临床研究中注重哪些科学考虑因素呢？本期，小编带你走进生物类似药研发的技术领域一探究竟！本篇首先介绍美国、欧盟、日本及韩国的相关内容，阅读时间十分钟以上哦，建议收藏或浮窗。 一、美国 FDA在关于确定生物相似性的方法的指南中描述了重要的科学考虑因素，包括：
1. 药学可比性研究 FDA对于生物相似性证明的期望如下：首先，申办方需要通过最先进的技术对拟申请的产品和参照药进行广泛地表征，对两种产品开展广泛的表征是证明生物相似性的基础。预期拟申请产品的表达构建体与参照药具有相同的一级结构，即氨基酸序列相同。对于预期不太可能会改变产品性能的N型或C端截断等小修饰，需要由申办方加以论证或解释。此外，申办方应考虑蛋白质产品的所有相关特征如一级、二级、三级和四级结构；翻译后修饰和生物活性，以证明拟申请产品与参照药两者高度相似。结构和功能表征的比较研究越全面和越稳健，则选择用于动物和/或临床试验的针对性方法从科学角度而言也会越合理。申办方应使用适当的具有足够灵敏度和特异性的分析方法对蛋白质的结构进行表征。 2. 非临床研究
3. 临床研究
拟申请的生物类似药的申办方必须在提交给FDA的信息中包含证明“该生物制品在产品的安全性、纯度和效力方面与参照药相比之间没有具有临床意义的差异”的信息。申办方应当从科学角度论述临床研究计划的范围和临床研究的类型（即比较性人体PK、PD、临床免疫原性或临床安全性和有效性研究）。FDA期望申办方开展比较性人体PK和PD研究（如果有相关的PD测量）以及临床免疫原性评估。如果在进行这些研究后仍然存在生物相似性的不确定性，则需要进行额外的一项或数项比较性临床研究来进一步评估两种产品之间是否存在临床意义的差异。
2. 临床终点 申办方应当在比较性临床研究中使用能够评估拟申请产品和参照药之间具有临床意义的差异的终点。如果科学上能够支持，可以使用与参照药临床研究中主要终点不同的终点。在一项比较性临床研究中评估多重PD测量可能会增加研究的敏感性。终点的充分性取决于PD测量与临床结果相关的程度、支持生物相似性的结构和功能数据的程度、对作用机制的理解、以及受影响结局的性质或严重性。 3. 临床研究人群 研究人群的选择应当允许评估拟申请产品和参照药之间具有临床意义的差异。通常，研究人群的特征与参照药获批用于相同适应症所研究的人群特征相同。然而，某些研究采用的人群可能与支持参照药获批的临床研究不同。如果在参照药批准后开发了与治疗缓解相关的遗传预测因子，则有可能会使用具有该缓解标志的患者作为研究人群。 4. 临床试验的样本量和研究持续时间 比较性临床研究所选择的样本量和持续时间应足以允许检测两种产品之间临床意义上的差异。某些终点（如PD测量）可能比临床终点更敏感，从而使得可以进行持续时间较短、规模相对较小的研究。在比较性临床研究的样本量和持续时间可能不足以检测相关安全信号的情况下，可能需要对安全性和免疫原性进行单独评估。 5. 临床试验的设计和分析 生物类似药开发计划中比较性临床研究的设计应当能明确拟申请产品与参照药之间是否存在临床意义的差异。研究设计应当考虑到比较性结构和功能表征、动物试验、人体PK和PD研究以及临床免疫原性评估获得的数据所产生的残留不确定性的性质和程度。一般而言，FDA将要求开展一项或数项临床研究以产生统计学证据，即通过超过一种设定的边界证明拟申请产品非劣于参照药，同时通过超过一种（可能不同）设定的边界证明拟申请产品不优于参照药。 6. 对生物类似药具体产品临床试验的预期要求 FDA已发布了生物类似药研发项目中对临床试验的总体预期的指南。但尚未制定针对具体产品类别的指南。生物类似药生产商可以通过与FDA召开会议，以及其他生物类似药开发商进行的临床试验的公开信息来了解FDA对具体产品的临床试验的期望要求。 二、欧盟 欧洲药品管理局（EMA）人用药物委员会（CHMP）制定了基于科学专题的指导原则，使申请人能够更全面地了解研发及审评要求。对于生物类似药，特别是复杂的产品如单克隆抗体，通常有多种不同的方式来开发类似产品。鉴于这种复杂性，管理当局在制定一般原则性指南的基础上，还制定了具体品种指南。 在生物类似药指导原则2015版总则[CHMP/ 437/04 Rev1]中，生物类似药定义如下：在欧洲经济区，生物类似药是一种生物制品，它含有已经获得许可的原研生物制品（参照药）的活性物质。需要确立与参照药在质量特征、生物活性、安全性和疗效上具有相似性。 1. 药学可比性研究 EMA开创了生物类似药的概念。生物类似药研发计划的目的是证明该产品与参比生物制品高度相似，旨在表现出相似性，而不是重新观察是否具有临床获益。 此研发模式是基于监管机构在评估新生物制品时学习到的相关经验。生物类似药研发模式基于可比性评估，依赖于先进的分析技术以便更好地表征生物制品。 值得注意的是，生物类似药可比性研究所需的数据要求明显高于生物制品生产商变更工艺所需的可比性数据。 2. 非临床研究 在2014年题为“生物类似药进入临床无需动物研究：欧盟式转变”的出版物中，欧盟监管机构得出结论，体内毒理学对比研究不应作为常规研究开展，只有在有正当理由的特定情况下方可开展。目前欧盟已经采取了默认的立场：即在一般情况下不需要开展此研究，转而更多地依赖比较分析数据和比较体外功能数据，因为这些数据可以更敏感地检测到差异。 3. 临床研究 根据生物类似药“总则”指导原则，整个研发项目应采用单一参照药。然而，同样的指导意见也允许使用同一原研药公司生产的但经不同国家批准的参照药,但需要采用“桥接”方式且必须符合与EMA类似的标准。“为了促进生物类似药的全球发展，并避免不必要的重复临床试验，申请人可以在某些临床研究和体内非临床研究（如果需要）中比较生物类似药与未取得欧洲经济区（EEA）许可的参照药（即非EEA许可版本的参照药），非EEA许可版本的参照药需要得到具有类似的科学和管理标准的监管机构的许可（如ICH国家）”。 该准则还明确指出，如果采用这种方法，申请人需要提交相关数据以证明使用非经EEA认可的参照药数据的合理性，同时为获批EMA参照药提供科学的桥接。桥接数据将始终由3个产品的药学分析和体外研究比对结果组成，并且在必要时可能包括临床药代动力学和药效学的比对数据。 三、日本 在日本，最初的关于生物类似药指导原则发布于2009年，其后又发布了配套的通知和问答指南。 1. 药学可比性研究
2. 非临床研究
3. 临床试验
四、韩国 2009年，韩国食品药品安全部（MFDS）以欧盟、日本和WHO的指南为基础，发布了《生物类似药评估指南》作为总体性指南，并于2010年生效。此后，基于生物类似药的研发，相关的临床和管理经验和全球监管协调，不断在修订现有指导原则的必要性上达成共识，最终对现行指导原则进行修订,又陆续发布了辅助性专项指南。最新版《生物类似药评估指南》于2015年10月发布。 目前的指导原则包含了原则和指南，《生物制品审评与批准条例（MFDS通知）》中规定了为批准生物类似药应进行的资料评估要求。 原则上，生物类似药可以适用于所有类型的生物制品。但是它们被明确定义为其主要成分已被很好地描述的蛋白质类物质。它们应该是通过比较特性研究的结果和非临床或临床研究结果，可验证其可比性的产品。 现行的指导原则描述了参照药与生物类似药在质量、非临床和临床研究方面可比性研究的原则。 1. 药学研究
2. 非临床研究 生物类似药产品的非临床研究是可比性研究的一部分，应该以比较的方式进行参照药和生物类似药产品之间的设计。非临床研究可按照现行指南（如ICH S6文件）进行。非临床研究的设计需要对产品特性有清楚的了解。分析可比性的结果应考虑到对有效性和安全性的潜在影响。 在非临床和临床研究中，应使用相同的参照药。质量研究中也应相同。 体外和体内试验都应根据不同的情况下每种产品的特性来考虑，应该对每项研究进行充分验证。 3. 临床研究 关键的临床数据应来源于最终生产过程中得到的产品。如果临床研究中使用的药品的生产工艺不同于提交上市批准时的最终生产工艺，那么可能需要额外的数据来说明差异。 临床可比性研究包括PD、PK和有效性研究。如果确证的PK/PD数据能够证明可比性，则可以省略有效性研究。
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协助研究单位
课题支持单位
感谢课题组成员、课题协助研究单位、支持单位以及研究过程中给予帮助和支持的业界同仁，感谢您的观点和经验的分享！ 本篇内容已在《现代药物与临床》杂志2019年第4期中发表，题目为《各国生物类似药技术指南体系的比对研究及完善我国生物类似药技术指南体系框架的建议》。转载请联系我们，引用请注明来源。 技术指南体系的建立不是一蹴而就的，其建立应该遵循科学的原则、方法与要求，并与国际标准接轨。WHO和我国又发布了哪些意见或指导原则呢？基于有效指导生物类似药研发以及研发需求的迫切性，针对我国生物类似药的技术指南体系，从哪些维度能够更好的完善我国技术指南呢？且看下期，不可错过哦！ |
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来自： rodneyzhang > 《临床研究》
