先Cell后Nature: 时隔9年，肠道菌群领域大牛破解脑肠轴的焦虑之谜！

肠道微生物群紊乱与炎症性肠病、肥胖、心血管疾病、抑郁症、焦虑等多种疾病密切相关。动物实验表明肠道微生物群调节大脑产生多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和γ-氨基丁酸等神经递质，进而影响大脑发育和髓鞘形成，也影响社交、情绪和焦虑样行为。基于肠道微生物群和大脑之间的长期相互作用的肠道菌群移植可改善小鼠多发性硬化症和抑郁样行为障碍。

4-乙基苯基硫酸盐(4EPS)为肠道微生物菌群的代谢产物，在自闭症血清中该代谢产物水平升高。肠道菌群可通过酪氨酸解氨酶（由BACOVA_01194基因编码）、酚酸脱羧酶（由PAD基因编码）等将酪氨酸转化为4-乙基苯基（4EP），随后硫酸化为4EPS。

2013年加州理工学院Sarkis K. Mazmanian发现连续腹腔注射3周的4EPS后诱导小鼠出现明显的焦虑样行为，留下了4EPS是如何在机体产生、如何引起焦虑行为的悬念。

时隔9年，2022年2月14日Sarkis K. Mazmanian研究团队找到了答案：肠道微生物代谢产物4EPS通过作用于少突胶质细胞调控焦虑行为。

卵形拟杆菌和植物乳杆菌可将对香豆酸转化为4EP，但转化率不高。研究人员随后对这些细菌进行基因改造，将BACOVA_01194和PAD两个基因同时插入到卵形拟杆菌中对香豆酸的转化效率明显提高（相对于单独插入其中一个基因）。与此同时，他们构建了BACOVA_01194基因突变体的卵形拟杆菌，几乎不转化对香豆酸。

图1：功能超声成像技术揭示4EP阳性小鼠大脑活性

无菌小鼠接受BACOVA_01194基因突变体的卵形拟杆菌共生后称为4EP阴性小鼠，接受BACOVA_01194和PAD两个基因插入的卵形拟杆菌共生后称为4EP阳性小鼠。一系列行为学实验表明4EP阳性小鼠表现出焦虑样行为障碍、刻板行为障碍。

与4EP阴性小鼠P小鼠相比，4EP阳性小鼠的尿液、粪便和大脑组织中4EP的水平明显升高，血液中几乎没有发现4EP。功能超声成像技术发现4EP阳性小鼠海马、下丘脑、丘脑、杏仁核脑区存在异常功能连接。

为进一步探究4EP在大脑中的分子机制，他们将上述与4EP水平升高的关联脑区进行mRNA测序技术，其中丘脑室旁核（PVT）区域差异性表达基因数量最多，基因表达下调的细胞类型为神经元、新形成的少突胶质细胞和成熟少突胶质细胞。

图2：4EP阳性小鼠少突胶质细胞成熟减少

免疫荧光实验进一步发现（与4EP阴性小鼠相比）4EP阳性小鼠PVT区域未成熟少突胶质细胞数量增多，成熟少突胶质细胞数量却减少。电子显微镜也表明正常小鼠PVT区域神经元髓鞘化的比例降低，减少少突胶质细胞与神经元的联系，这就表明4EP可降低少突胶质细胞的成熟。

富马酸氯马斯汀是一种能够促进少突胶质细胞成熟的药物。4EP阳性小鼠在经过富马酸氯马斯汀治疗后在促进少突胶质细胞成熟的同时改善小鼠的焦虑样行为障碍。

总的来说，本文揭示了4EP在小鼠体内生物合成的途径，外周系统的4EP可通过血脑屏障进入大脑中，特异性作用于丘脑室旁核，降低神经元髓鞘化，最终引起焦虑样行为。

【参考文献】

1.  https:///10.1038/s41586-022-04396-8

2.Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders

文中图片来自参考文献