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益生菌对健康有害吗?什么样的益生菌会破坏免疫抑制，刺激肿瘤生长，成为“癌症帮凶”。 
乳酸菌，在人们的传统认知中，它是一种促进胃肠道功能的有益菌群。 然而，我们没有想到，这个乳酸菌也背叛了革命，成了胰腺癌的“帮凶”。 2022年2月8日，加拿大多伦多大学Tracy L. McGaha团队在《Cell》杂志子期刊《Immunity》上发表论文。 研究发现，乳酸菌通过代谢食物中的色氨酸激活肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages, TAMs)促进胰管癌的生长。 色氨酸(Trp)是人体必需氨基酸之一，其代谢产物具有免疫、代谢、神经调节等功能。神经系统疾病、传染病、自身免疫性疾病、肿瘤等疾病。 肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤组织中浸润的巨噬细胞。TAMs作为免疫细胞中的“墙纸”，有的能杀死肿瘤细胞，有的能促进肿瘤生长、转移和侵袭。 AhR是抑制肿瘤免疫和促进胰腺癌生长的关键 研究人员首次通过RNA-seq检测了胰管癌中TAMs的差异基因表达。与正常巨噬细胞相比，TAMs中促肿瘤基因Arg1、Nos2和Cd274的表达显著上调。研究人员注意到，在880个上调的基因中，编码芳香烃受体(AhR)的基因Cyp1b1也显著上调，AhR是丝氨酸代谢产物的受体。研究人员随后发现AhR缺陷小鼠中CD45的表达下降，而MHCII、CD40和PDL1的表达增加，这表明AhR具有免疫调节作用。 此外，研究人员还发现AhR缺陷小鼠中激活的T细胞数量增加，而肿瘤重量和侵袭性腺癌的比例明显低于对照组。生存曲线也显示AhR缺陷小鼠有更好的生存。 研究人员随后使用AhR抑制剂CH223191进一步验证其对免疫浸润表型和肿瘤生长的影响。CH223191可增加PDL1抗体的抗肿瘤作用，两者结合可有效提高小鼠的生存期。这些数据表明AhR能够抑制T细胞成熟，从而破坏胰腺癌细胞的免疫抑制。 AhR改变细胞基因转录 利用细胞计数技术(CyTOF)和单细胞测序技术，研究人员分别在肿瘤组织中识别出三组巨噬细胞簇。通过iGSEA分析这三组巨噬细胞的基因富集情况，结果表明AhR可以影响干扰素反应通路IFNg、IRF8、IFI16、IFNb和MYD88，以及干扰素诱导的转录因子、信号转导网络和炎症反应。基因表达的媒介。 基于以上数据，研究人员分析了以STAT1为中心的免疫调节网络，并使用CD8抗体和INFγ抗体验证其对肿瘤的免疫作用。 乳酸菌通过代谢色氨酸激活AhR 乳酸菌能代谢色氨酸产生吲哚。为了找到AhR激活的来源，研究人员首先发现了广谱抗生素Abx可以抑制小鼠的肿瘤生长。然后分别用乳酸菌不耐受的Amp和耐受的Vanc作为对照。结果表明，使用Amp抑制乳酸菌可以有效增加细胞中PDL1和MHCII的表达，提高免疫应答效果，从而有效抑制肿瘤生长。 在几种常见的乳酸菌中，罗伊氏乳杆菌和鼠乳杆菌可以产生激活AhR的两种产物IAA和ILA，而鼠乳杆菌产生的产物更多，因此研究人员将鼠乳杆菌移植到无菌小鼠的肠道中。研究其对胰腺癌生长的影响，结果表明鼠乳杆菌不仅能促进肿瘤生长，抑制肿瘤免疫，还能促进癌基因Arg1、Ido1、Il10的表达。 饮食调节的影响 由于色氨酸是通过食物获得的，饮食的变化必然对胰腺癌的生长有影响。研究组在缺乏色氨酸的饮食中添加IAA和ILA，测试了色氨酸代谢对胰腺癌的影响。结果表明，色氨酸缺乏组小鼠瘤重为对照组的一半，添加IAA和ILA可显著增加瘤重。饮食也随之发生变化。 对胰腺癌患者预后的影响 随后，研究人员分析了肿瘤患者的单细胞测序结果和TCGA数据，发现AhR高表达的患者生存期较差，而AhR与CD8 T细胞相关基因表达呈负相关。人胰腺癌细胞实验也验证了AhR对胰腺癌细胞生长的促进作用。 总结 以往的研究大多集中在微生物对肿瘤的正向调控上，而本研究则集中在肠道微生物对肿瘤的负免疫调控上，打破了人们对肠道益生菌的固有印象。 结果表明，乳酸菌通过代谢色氨酸激活肿瘤相关巨噬细胞AhR，最终促进胰腺癌生长，破坏免疫检查点的抑制作用。 胰腺癌被誉为“癌症之王”。胰腺癌患者治疗效果差、生存率低一直是困扰科研人员和医务人员的难题。 该团队正在与临床医生合作进行相应的临床试验。相信在不久的将来。在未来，胰腺癌患者的存活率可以通过饮食调整或有效的抑制剂来提高。 参考文献 1. Kebria Hezaveh et al, Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity, Immunity, DOI https:///10.1016/j.immuni.2022.01.006 2. Michael Platten et al, Tryptophan metabolism as a common therapeutic target in cancer, neurodegeneration and beyond, Nature reviews, DOI 10.1038/s41573-019-0016-5 |
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