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课程：前列腺癌筛查和管理 学习目标
基本的前列腺解剖学和功能 前列腺是位于膀胱下方和泌尿生殖器膈肌上方的骨盆内的男性性辅助腺体。前列腺像甜甜圈一样环绕尿道，胚胎学上来自泌尿生殖窦（图1）。前列腺有4个基本的解剖区域：前区，外周区，中央区和过渡区。绝大多数前列腺癌发生在前列腺的外周区，而良性前列腺增生（BPH）发生在过渡区。由于大部分外周区位于后部，前列腺位于直肠正前方，因此形成结节的前列腺肿瘤通常可以在直肠指检（DRE;图 2）。此外，由于外周区域与尿道相对较远，因此患有前列腺癌的男性通常没有泌尿系统症状。关于BPH，前列腺继续生长（增生），主要在过渡区随着年龄的增长。这些良性变化可导致排尿症状，主要是由于梗阻。
图 1.前列腺解剖学
图 1.前列腺直肠指检 前列腺的作用是分泌约30%的液体，包括射精。前列腺分泌物有助于延长精子在阴道中的寿命，并含有大量的锌和一种称为前列腺特异性抗原（PSA）的物质。PSA是一种负责精液液化的酶，通常仅少量存在于血清中。 从流行病学上讲，前列腺癌是男性中最常见的实体器官癌，目前是美国仅次于肺癌的男性癌症死亡的第二大原因。在美国，大约每9名男性中就有1名被诊断出患有前列腺癌，超过300万男性先前被诊断患有前列腺癌。新前列腺癌和前列腺癌死亡的风险在黑人男性，老年男性（诊断时的平均年龄约为66岁）以及患有前列腺癌的一级亲属（兄弟或父亲）中最高。 前列腺癌筛查：背景 如上所述，PSA在前列腺中大量存在，通常在血清中以非常少量存在。在患有前列腺癌的男性中，血清 PSA 值可能会增加。这一观察结果在1980年代后期首次用于临床筛查男性前列腺癌。随后，许多男性在1990年代被诊断出患有早期前列腺癌。在此之前，患有前列腺癌的男性最常出现无法治愈的转移性疾病的症状。 在接下来的几年里，研究表明，很大一部分前列腺癌不需要治疗，男性经常受到过度治疗 - 接受手术或放射治疗，因为癌症在他们的一生中从未引起健康问题。这些治疗通常也与各种不良反应有关，包括肠道、泌尿和性功能障碍。针对这些发现，美国预防服务工作组（USPSTF）是一个非常有影响力的专家小组，就美国患者的预防和筛查措施提出建议，建议在2008年对75岁以上的老年男性进行常规前列腺癌筛查，因为这些男性经常死于非前列腺癌原因，而不是筛查检测到的前列腺癌。然后在2012年，USPSTF建议不要对所有男性进行常规筛查，这表明筛查的危害不值得。 重要的是，这些建议主要基于在美国进行的前列腺癌，肺癌，结肠直肠癌和卵巢癌筛查试验。该试验显示，随机接受筛查或未接受筛查的男性之间的死亡率没有差异。然而，在2012年的建议之后出现了几个问题。PLCO试验对照组的污染量（PSA筛选）被发现是实质性的，这最大限度地减少了治疗组筛选的测量效果。此外，来自污染较少的欧洲试验确实注意到接受前列腺癌筛查的男性死亡率有所下降。还注意到筛查可降低转移性前列腺癌的发病率，由于癌症本身和所需的额外治疗，这可能导致患者发生显着的发病率。最后，已经注意到一些低级别前列腺癌的惰性病程，更多的泌尿科医生正在用监测策略来管理这些男性，以尽量减少过度治疗（参见下文"局部前列腺癌管理"） 随后，USPSTF在2018年改变了对前列腺癌筛查的立场。对于55至69岁的男性，他们建议在男性与其临床医生就筛查的风险和益处进行知情对话后，应决定开始筛查。对于 70 岁及以上的男性，维持了反对筛查的建议。 前列腺癌筛查：谁？ 重要的是，大多数前列腺癌筛查不是由泌尿科医生或肿瘤学家进行的，而是由初级保健医生进行的。因此，对于初级保健医生来说，重要的是要知道谁以及如何最好地筛查前列腺癌，并且泌尿科医生知道哪些人筛查阳性，谁要活检。AUA对此事有几项具体声明。对于年龄小于 40 岁的男性，他们建议不要进行常规筛查，因为该年龄组的患病率较低。对于40至54岁的男性，他们建议对前列腺癌风险较高的男性（包括黑人种族的男性）和具有转移性或致命性腺癌（如前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌或胰腺癌）家族史的男性进行筛查。对于后一类亲属，这通常由一级亲属或多代受影响的亲属，特别是在年轻时。在55至69岁的年龄范围内，AUA承认这些男性最有可能从常规筛查中受益。出于这个原因，他们指出，这些男性应该在关于筛查的风险和益处的知情决策过程后开始筛查（参见下文"前列腺癌筛查：风险和益处"）。最后，70岁及以上的男性，最重要的是，预期寿命低于10至15岁的男性不应该接受前列腺癌筛查，因为他们很可能还有其他医疗保健问题，应该优先于无症状前列腺癌的治疗。70岁以上健康状况良好的男性仍然可以从筛查中受益。 前列腺癌筛查：风险和益处 讨论前列腺癌筛查的风险和益处是考虑开始筛查的人完成决策过程的关键。一般来说，建议为患者提供特定于前列腺癌筛查的决策辅助工具。尽管许多存在并且不断更新，但最好的选择是那些来自信誉良好的临床学会（例如美国癌症学会，AUA等）的选择。 筛查的好处包括在前列腺癌转移到前列腺外之前发现并治疗前列腺癌。这不仅可以预防由于转移性前列腺癌引起的合并症和缩短预期寿命，而且还可以避免终身雄激素剥夺治疗和用于治疗转移性前列腺癌的其他全身疗法。这些治疗会带来许多潜在的不良反应。前列腺癌筛查的风险很大，应与所有考虑筛查的患者讨论。前列腺活检后的出血和感染性并发症可导致住院治疗。接受手术或放射治疗的男性可能会出现勃起，肠道和泌尿功能障碍的问题，具体取决于实际治疗。对于那些接受积极监测的人来说，许多人最终仍将接受手术或放射治疗，而一些继续接受监测的人会经历与隐藏未经治疗的癌症有关的焦虑。 尽管存在许多来源来估计个体患者患侵袭性前列腺癌的风险以及与治疗相关的不良反应，但最终对风险益处的完整讨论包括评估患者在前列腺癌筛查方面的优先事项。 前列腺癌筛查：如何做？ AUA建议同意在共同决策过程后开始筛查的男性每两年或更长时间进行筛查。与年度筛查相比，预计该间隔将降低过度诊断的风险，而不会影响筛查的益处。 血清 PSA 值的解释应结合整个患者的情况进行。前列腺癌以外的几种因素可导致 PSA 升高，包括炎症/感染、前列腺肥大 （BPH） 和近期泌尿生殖道操作（例如尿道导管或膀胱镜检查）。通常，基于PSA的筛查只能在发生潜在感染或前列腺操作后（超过4周）进行。对于转诊或活检，没有严格的PSA截止时间。特定年龄的PSA指南确实存在，可以帮助初级提供者适当地转诊给泌尿科医生（表1）。 表1：转诊至泌尿科医生的一般筛查PSA截止时间
一些工具有助于整合多种因素，以帮助预测患者可能患有高级别癌症的风险。例如，前列腺癌预防试验风险计算器使用前瞻性数据来生成个体患者的风险以及用于患者遭遇的视觉图形。（https:///PCPTRC/） 一旦转诊至泌尿科医生，泌尿科医生可能会使用一系列辅助测试来形成前列腺活检的建议和需求（表 2）。除了DRE几乎普遍与PSA测量结合使用以进行筛查外，其余的测试都根据泌尿科医生的经验和测试可用性而可变地使用。 表2：前列腺癌辅助筛查试验
作为最后一点，如果特定患者的健康状况发生变化和其他健康问题优先于检测无症状前列腺癌，则应停止前列腺癌筛查。 诊断前列腺癌 前列腺的诊断是通过前列腺活检的组织学证据做出的，除了某些转移性疾病病例。在美国，这最常通过经直肠方法进行（图3）。超声探头通过患者的直肠，通常以系统的方式对至少12个核心进行采样，以评估外周区域。这通常在办公室环境中进行，局部麻醉阻滞和预防性口服抗生素。
图 3.经直肠超声前列腺活检 前列腺活检最常见的并发症包括与出血、感染和尿潴留相关的并发症。出血总是发生在尿液和射精中，应建议患者在活检后数周内进行这些出血。还应告知所有患者，在活检后 4 周内出现任何不明原因的发热，尤其是有泌尿系统症状的患者，因潜在的急性前列腺炎而需要急诊室就诊。在美国，前列腺活检后住院的风险低于 3%。 磁共振成像（MRI）的最新进展导致将MRI纳入前列腺癌检测。MRI 可用于帮助定位高度怀疑前列腺癌但既往活检阴性男性的肿瘤。它们还可以帮助泌尿科医生靶向前列腺肿瘤，以帮助提高高级别肿瘤检测的产量，并降低低级别惰性肿瘤的检测率。 最后，在美国，对经会阴前列腺活检的兴趣有所增加。虽然经直肠超声仍用于靶向前列腺，但避免经直肠活检有可能大大降低感染风险和对广泛抗生素的需求。这种方式仍在与经直肠方法进行比较，并在麻醉阻滞方面进行了优化，以使基于办公室的手术对患者具有耐受性。 前列腺癌分期、分级和危险人群 对患者进行风险分层的四种相关工具包括美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期（图4），分级组和国家综合癌症网络（NCCN）局部疾病风险组以及转移性疾病的疾病负担。对于泌尿科医生来说，熟悉这些工具有助于指导进一步的癌症评估和管理选择。TNM 暂存基于最新版本的 AJCC。诊断时最相关的区别包括 DRE （cT1） 与可触及 （cT2） 时不可触及，以及基于影像学检查（通常包括 CT 和骨扫描）存在病理性肿大的淋巴结或转移性疾病。
图 3.TNM 分期 前列腺癌通常是腺癌。活检的结构异常程度基于格里森等级，即1-5级。一个接近正常前列腺（分化良好），5个分化不良。然后将最主要和第二主要模式组合在一起以形成格里森分数，通常写为"主要+次要"。根据国际泌尿外科病理学会（ISUP;表 3）。 表3：格里森等级组
对于患有局限性前列腺癌的男性，NCCN小组最终改进了精确护理。随着新数据的不断发布，这些组将进行优化，以改善个性化管理，并应在NCCN指南更新时重新审视。风险组的组成部分包括分级组、诊断时的PSA、TNM分期以及癌症活检核心的数量。不建议低危组的患者接受额外的影像学检查，因为他们的转移性疾病风险较低。患有高危疾病的男性或有家族史或某些组织学发现的男性也可能需要进行种系DNA检测。 对于诊断时患有转移性前列腺癌的男性，患者通常被归类为低容量（寡转移）或高容量（广泛转移）疾病。虽然存在许多定义，但最常见的是来自CHAARTED随机对照试验，该试验将高容量定义为四个或更多个骨转移，其中一个或多个骨体或骨盆外或任何内脏转移。这些分组可能有助于指导最佳治疗选择，但更常用于预后价值。 局限性前列腺癌管理 鉴于前列腺癌的高患病率，对于专科医生和初级保健医生来说，对治疗方案的基本了解是必不可少的。 主动监视和观察等待 近年来，对患有低风险前列腺癌的男性（在美国约为40%）使用监测方法的人数大幅增加。主动监测被定义为通过疾病监测进行延迟治疗，目的是治疗疾病进展或患者偏好。这是患有低风险且特别是非常低风险前列腺癌的男性的首选治疗选择，以防止不必要的治疗相关不良反应。监测因实践而异，但通常包括大约每 6 至 12 个月进行一次 DRE 和 PSA 测量，并定期重复进行活检。最近，MRI已被测试为疾病监测的一种形式。重要的是，大约50%开始积极监测的男性在10至15年后将避免确定性治疗。观察等待被定义为延迟治疗，但症状性疾病进展除外。选择观察等待的男性通常有其他共病健康问题，使他们不太适合接受确定性治疗。 根治性前列腺切除术 根治性前列腺切除术是局限性前列腺癌男性的一种管理选择。标准根治性前列腺切除术可以通过腹部中下切口或通过微创腹腔镜方法进行，通常在机器人协助下进行。男性经常住院一到两晚。在该手术中，前列腺，精囊和盆腔淋巴结被切除。重建部分涉及重新连接膀胱颈部和尿道。男性在手术后有不同程度的压力性尿失禁。这在凯格尔锻炼后的几个月内可靠地改善，以加强骨盆底肌肉组织，因为这些肌肉在尿失禁中的作用更大。 由于有助于勃起的海绵状神经沿着前列腺两侧成对地排列，前列腺切除术不可变导致勃起功能恶化（图5）。根据癌症的侵袭性和肿瘤在前列腺中的位置，外科医生可能能够"备用"切除这些神经，这有助于勃起功能恢复。然而，在不能保留任何一对神经束的男性中，勃起功能将受到严重损害。 图 3.男性生殖系统 手术时有不良病理特征（精囊受累、前列腺外延伸或手术切缘阳性）的男性可能受益于放疗。 放射线疗法 放射治疗可以外照射放疗（EBRT）或放射性种子植入物（近距离放射治疗）的形式进行。EBRT 每周在短会话期间交付几次（图 6）。对于最常规的低剂量形式的EBRT，放射剂量的次数或分数最高，在此期间，根据风险组，在大约37至45个疗程中，根据风险组，可给予1.8至2 Gy。近年来，使用较少的分数，低分段，但更高的辐射剂量，2.5至3 Gy，已经获得了大多数数据表明类似结果的青睐。近距离放射治疗包括在全身麻醉下经经咽神经将放射性种子植入前列腺内（图7）。近距离放射治疗或EBRT单药治疗通常适用于具有有利风险的局限性前列腺癌的男性。对于高危疾病的男性，EBRT 与雄激素剥夺 （ADT） 联合使用，有时还可结合近距离放射治疗。对于放射治疗选择，EBRT，近距离放射治疗和ADT的组合对于患有非常高危前列腺癌的男性具有最佳的肿瘤学效果。放射治疗的副作用包括放射相关的膀胱炎，直肠炎，刺激性排尿症状以及勃起功能障碍。
图 6.接受外部放射治疗的患者
图 7.近距离放射治疗 手术和放疗比较 就肿瘤学结局而言，手术和放疗被认为是可比的。年轻健康的男性通常被建议接受手术，因为放疗最显着的不良反应（放射性膀胱炎，慢性血尿等）往往在治疗后10至15年表现出来。此外，手术后，EBRT形式的放射治疗可以作为辅助或挽救治疗提供。虽然手术可以在初次放疗后进行，但由于放疗后手术的复杂性以及尿失禁和勃起功能障碍的风险大大增加，通常不进行手术。 对于预期寿命较短的老年男性和那些不是最佳手术候选者的男性，通常首选放疗。此外，如果患者的偏好是避免根治性前列腺切除术的短期不良反应，放疗通常是最佳的初始治疗选择。手术和放疗后对癌症复发的监测与患者余生的常规PSA测量相似。 局灶性治疗和其他选择 其他治疗方法的主要目的是提供一些肿瘤学疗效，同时最大限度地减少治疗不良反应。高强度聚焦超声（HIFU）和冷冻疗法代表了这些治疗中最多的一种，可用于治疗整个前列腺（整个腺体）或仅治疗前列腺内的肿瘤（局灶性治疗）。然而，大多数指南指出，这些治疗方法目前仍被认为是前列腺癌的主要治疗方法。 前列腺癌管理的进展 AUA最近起草了晚期前列腺癌管理指南，并定义了关键术语（见下面的链接）。基本治疗方案可以根据疾病的临床情况确定。 生化复发，无转移性疾病证据 对于生化复发、PSA 升高的男性，在手术或放疗确定性治疗后，影像学检查无转移性疾病证据，大多数指南建议不要常规使用雄激素剥夺治疗 （ADT），因为在此阶段开始治疗的肿瘤学益处最小。但是，ADT 仍然经常根据提供商的偏好给出。 转移性激素敏感 对于有转移性疾病且无ADT使用史的男性，激素敏感，永久性ADT以定期给药黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂或拮抗剂或手术去势（双侧睾丸切除术）的形式出现。这些治疗从睾丸中去除睾丸激素的产生，这可以促进前列腺癌的生长和进展。对于接受 LHRH 激动剂的男性，在治疗之前通常使用非甾体抗雄激素（例如比卡鲁胺）进行数天的治疗，以防止由于睾酮水平暂时升高而导致的症状发作，然后水平降至极低的阉割水平。ADT治疗伴有几种药物中的一种，每种药物都有高水平的临床试验证据支持其使用（表4）。 表4：转移性前列腺癌男性联合雄激素剥夺治疗的治疗
抗转移性去势 在接受激素治疗生化复发且无转移性疾病的男性中，他们的前列腺癌总是对ADT产生耐药性，并且尽管血清PSA升高表明睾丸激素水平去势，但仍可生长和进展。从历史上看，这些男性单独接受ADT治疗，直到在影像学检查中检测到转移性疾病。然而，使用雄激素受体拮抗剂（表4）实际上可以提高生存率并延长转移复发的时间。 抗转移性去势 对于尽管存在ADT但患有转移性疾病和疾病进展（生长或升高PSA）的男性，存在几种选择（表 4）。确切治疗的选择取决于先前给予的治疗和各种其他临床情况。例如，镭-223仅给予有症状骨转移的男性。 治疗不良反应和健康监测 晚期前列腺癌男性的许多治疗方案的不良反应范围很广，需要在癌症监测之外进行监测。ADT 通常与代谢紊乱综合征、心血管疾病、骨骼健康降低和骨折风险增加以及认知障碍（治疗持续时间较长而加重不良反应风险）的风险增加有关。抑制雄激素生成和 ADT 活动导致下降。阿比特龙可以抑制糖皮质激素的合成，并给予泼尼松龙以防止相关作用。熟悉前列腺癌患者接受的治疗或正在进行的治疗可以帮助指导提供者最大限度地减少不良反应。 引用 前列腺癌，版本2.2020，NCCN肿瘤学 临床实践指南 https://www./professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf AUA临床指南：前列腺癌的早期检测（2018） https://www./guidelines/prostate-cancer-early-detection-guideline AUA临床指南：临床定位前列腺癌：AUA / ASTRO / SUO指南（2017） https://www./guidelines/prostate-cancer-clinically-localized-guideline AUA 临床指南：晚期前列腺癌：AUA/ASTRO/SUO 指南 https://www./guidelines/advanced-prostate-cancer  |
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