【原】特别关注｜血清FT3水平预测HBV相关慢加急性肝衰竭患者预后的价值

临床肝胆病杂志 2022-02-23

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慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，伴随器官衰竭以及高短期病死率的复杂临床综合征。HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF) 是我国ACLF最主要的类型，短期病死率高。目前除肝移植外，尚无有效的治疗方法，因此早期预测患者预后非常重要。目前常用的评估患者预后的方法，大多基于多个脏器的自身功能，在评估的准确度和临床应用便捷性方面具有一定局限性。甲状腺激素的合成、代谢、排出等过程均与肝脏有关，肝细胞受损时会影响甲状腺激素的水平。同时，肝脏也是甲状腺激素的目的器官之一，甲状腺水平的变化也会影响肝功能。这为应用甲状腺激素水平评估患者预后提供了可能性。有研究提示，血清甲状腺激素水平可作为评价肝功能、判断ACLF患者预后的一项指标。本研究采用回顾性队列观察方法，探索HBV-ACLF患者外周血清游离三甲碘状腺原氨酸(FT3)水平与患者90 d预后的关系，为临床应用FT3评估患者90 d预后提供依据。

1方法

收集2018年9月—2020年1月在首都医科大学附属北京佑安医院住院的122例HBV-ACLF患者的临床资料，根据确诊后90 d预后分为生存组(n=77)和死亡组(n=45)。采用ELISA法测定血清FT3水平，比较FT3水平在两组间差异，应用logistic回归分析探索影响预后的危险因素并建立FT3相关预测模型，采用预测概率值的ROC曲线下面积(AUC)评估预测模型的区分度，采用线性回归分析评估校准度。采用AUC比较模型与MELD评分预测预后价值的差异。

2结果

122例患者中，男性100例(81.97%)，年龄(44.03±8.99)岁；女性22例(18.03%)，年龄(55.74±11.07)岁；基础肝病为慢性乙型肝炎45例(36.9%)，肝硬化77例(63.1%)；HBeAg阳性52例(42.6%)；肝功能衰竭早期45例(36.9%)，中期46例(37.7%)，晚期31例(25.4%)；并发肝性脑病69例(56.6%)，急性肾损伤17例(13.9%)，急性呼吸衰竭13例(10.7%)，休克5例(4.1%)。诱发因素为HBV再激活32例(26.2%)，其中自行停用抗病毒药物29例，HBV耐药3例。戊型肝炎病毒感染2例(1.6%)，EB病毒感染1例(0.8%)，肺部感染10例(8.2%)，药物性肝损伤8例(6.6%)，大量饮酒9例(7.4%)，自发性腹膜炎46例(36.7%)，食管胃底静脉曲张出血10例(8.2%)，无明显诱因4例(3.3%)。全部患者均接受核苷(酸)类似物口服抗病毒治疗，其中应用恩替卡韦0.5 mg/d 65例(53.3%)，应用恩替卡韦1.0 mg/d 7例(5.7%)，应用富马酸替诺福韦酯25例(20.5%)，恩替卡韦联合富马酸替诺福韦酯14例(11.5%)，应用富马酸丙酚替诺福韦25 mg/d 11例(9.0%)。

死亡组FT3显著低于生存组[(2.27±0.38) pmol/L vs (2.69±0.55) pmol/L，t=4.526, P＜0.001], FT3(OR=0.534，95%CI：0.300~0.950，P=0.013)是影响预后的独立保护因素。年龄(OR=1.047，95%CI：1.013~1.082，P=0.007)、TBil(OR=1.096，95%CI：1.059~1.134，P＜0.001)、INR(OR=1.101，95%CI：1.029~1.178，P＜0.005)、Cr(OR=4.583，95%CI：2.102~7.992，P＜0.001)是独立危险因素。

构建预后模型公式(FT3相关公式)：Y=0.518+0.046×年龄+0.092×TBil+0.096×INR+1.522×Cr-0.627×FT3。

FT3相关公式得分预测90 d预后的AUC为0.869(95%CI: 0.831~0.907)，P＜0.001。应用拟合优度检验评价其校准能力(图 1)，R2=0.340，P=0.268。相较于MELD评分(AUC=0.837，95%CI：0.794~0.874)，FT3相关公式得分预测预后的AUC显著升高，差异有统计学意义(P=0.004)，提示FT3相关公式得分预测预后效能较好。

图1 FT3相关公式得分预测累积概率与实测累积概率

图2 HBV-ACLF患者90 d预后的ROC曲线

3讨论

本研究发现，HBV-ACLF患者FT3水平低于正常者，死亡组FT3水平显著低于生存组。这使应用FT3水平预测患者预后成为可能。既往赵文敏等研究发现，ACLF患者FT3随肝功能恶化进行性降低。这与本研究结果一致。可能的原因有：(1)脱碘酶是一组与甲状腺激素合成、释放密切相关的氧化还原酶，主要表达在肝、肾等组织中，肝功能严重受损时，5′脱碘酶活性降低，影响肝细胞中总四碘甲状腺原氨酸(TT4)转化为总三碘甲状腺原氨酸(TT3)。(2)血清TT3、TT4很大程度上依赖甲状腺激素结合蛋白水平。甲状腺结合球蛋白(TBG)、Alb等主要在肝脏合成。肝衰竭时TBG、Alb合成降低，且机体应激状态下，TBG分解加速，均可导致甲状腺激素结合能力下降，引起血清TT3、TT4水平降低。血液中FT3与TT3保持动态平衡，故FT3随之降低。

本研究发现，FT3是影响预后的独立保护因素(P＜0.05)，年龄、TBil、INR、Cr是独立危险因素(P值均＜0.05)，依据其建立的FT3相关公式在预测患者90 d预后方面具有较好的区分度和校准能力。ACLF病理生理过程中，肝细胞大量死亡刺激免疫介导的肝脏病理损伤，及炎症激活后引发的全身炎症反应综合征，是肝衰竭致多器官衰竭的主要机制。它不仅是多个脏器损伤的重要原因，也在细胞摄取T3、T4，细胞内T4转化T3及T3分泌等过程中，均起到抑制作用。这或许是多脏器损伤与FT3降低同时存在的部分原因。

MELD评分建立于2000年，由于其客观性、连续性、简便性等优点，是目前应用最广泛的评估终末期肝病预后的模型之一。相较于MELD评分，FT3相关公式得分预测HBV-ACLF患者90 d预后的价值显著好于MELD评分(P＜0.05)。提示FT3相关公式在预测HBV-ACLF患者90 d预后方面具有一定的预测效能。

本研究尚存在一定的局限性。本研究采用回顾性观察研究方法，纳入观察病例数量较少。今后可采用前瞻性研究方法，并进扩大样本量，进行多中心研究，以进一步探索FT3与HBV-ACLF患者病情严重程度的关系。

综上分析，FT3是HBV-ACLF患者90 d预后的独立影响因素，其与年龄、TBil、INR、Cr联合建立的FT3相关预测模型对患者90 d预后评估具有较好的预测价值。

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http://www./cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2022.01.012