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关键信息： l 单纯高血糖不足以解释糖尿病患者心血管不良事件的高风险——其罪魁祸首应是高血糖与其他危险因素的共同作用 l 对于糖尿病患者合并多种心血管危险因素而言，干预LDL-C和血压对于心血管疾病的临床获益是证据较为充分的 l 人种、性别、合并的疾病因素和遗传背景，均对糖尿病患者动脉粥样硬化的发生发展存在一定影响 尽管高血糖是糖尿病患者心血管疾病（CVD）的主要危险因素，但越来越多的证据证明：单纯的血糖控制，对于心血管的保护作用是十分有限的——糖尿病患者的动脉粥样硬化（AS）高风险不能仅仅归因于血糖的升高。因此，来自科罗拉多大学的Robert Eckel教授在Cell Metabolism上发表了一篇综述《Cardiovascular disease in diabetes, beyond glucose》对相关话题进行了探讨1。 不像糖尿病微血管病变，糖尿病所致AS的病理变化与非糖尿病患者相比并无不同，其主要表现在即便患者多数无症状，但病变进展较快。其主要病理特点为（如图1）： l 单核细胞组分明显增加 l 动脉中膜钙化明显 谈到糖尿病患者CVD高风险，除了高血糖之外，糖尿病患者本身还合并有其他AS的危险因素，例如高血压，血脂紊乱，炎症状态以及超重/肥胖等。那这些危险因素对于糖尿病的AS病变的发生和发展起着怎样的作用呢？对包括高血糖在内的危险因素的干预能否有效降低糖尿病患者的不良心血管事件（MACE）发生风险呢？且看Robert Eckel教授一一道来。
l 1型糖尿病（T1D） DCCT/ EDIC研究2发现，强化降糖的代谢记忆效应给T1D患者带来了大血管获益。但DCCT/ EDIC研究事后分析发现，强化降糖组除了造成血糖的明显降低，还影响了AS的其他危险因素：DCCT/EDIC随访发现，强化降糖组高血压的发生风险较标准治疗组下降24%3；与此同时，也观察到强化降糖组包括高敏C反应蛋白在内的炎症指标出现了下降4。因此DDCT/EDIC研究中，强化降糖所带来的大血管获益，可能不能仅仅用血糖的降低来解释。 另外，从大型的真实世界临床观察也更进一步反应出单纯血糖降低并不能给T1D患者带来大血管获益：著名的瑞典糖尿病登记研究发现——即使T1D患者血糖控制良好（HbA1C≤6.9%），其非致死性心梗或冠心病死亡发生风险仍高于对照1.53倍（HR=2.53；95% CI, 2.13-3.00）（图2） 图2.瑞典糖尿病登记研究：强化血糖控制的T1D患者，其心梗/冠心病死亡仍较高 l 2型糖尿病（T2D） 对于T2D而言，回顾既往强化降糖的大型循证医学研究不难看出：强化降糖并没有显著减少CVD高风险，尤其未显著降低糖尿病患者死亡率（图3）。 图3. T2D强化降糖并未降低CVD风险，延长患者寿命 科学家提出了多个可能原因： VADT研究发现，冠状动脉钙化评分较低的受试者，更能从强化降糖治疗中获得心血管获益5——血糖的降低可能无法逆转较为严重的动脉血管损伤；另一个得到广泛讨论的共识就是这些研究仅利用HbA1C来评估血糖水平，但是HbA1C并不能反应血糖的波动和血糖目标范围内时间6。 由于强化降糖对于心血管的临床获益尚不确定，更进一步地推动了对于新型降糖药物的CVOT探索。从2013年至今完成的23项CVOT中，基础胰岛素，磺脲类药物，DPP4抑制剂和α-糖苷酶抑制剂这四类药物并未体现出心血管获益7，再次证明了：要给T2D患者带来心血管获益，除了对于血糖的达标管理之外，还需兼顾其他因素。而GLP-1RA和SGLT-2i这两类体现出心血管获益的药物：从其CVOT研究中，我们不难看出，血糖的下降并不能完全解释其带来的心血管获益，这两类药物都存在独特的心血管保护作用（图4） l 机制相关研究——单纯高血糖不足以驱动AS发生 一项基础研究显示：在代谢综合症的疾病条件下， LDLr–/–小鼠血管平滑肌上，过表达葡糖糖转运体1（GLUT1），将促进平滑肌细胞招募更多促炎表型单核细胞，加速AS斑块的进展；而令人意外的是：在无代谢综合症疾病环境中，血管平滑肌细胞过表达GLUT1，不会引发以上病理生理改变8。此项研究进一步证实，单纯高血糖无法促进AS病变的发生发展，高血糖需要与其他危险因素一起协同，方能体现其对于血管的损伤作用。而也有研究证实血糖波动可在无高血脂的状态下，增加循环中的炎性单核细胞和中性粒细胞数量从而加速AS进展9。 在众多的血脂组分中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）一直是研究热点，既往也有研究指出降低LDL-C的临床获益并不会因为糖代谢状态的差异而不同10。但是最新的临床研究却得出了不同的结论：在ODYSSEY OUTCOMES研究事后分析中发现，尽管糖尿病患者心血管事件相对危险程度的下降与非糖尿病患者相似，但绝对风险的下降是非糖尿病患者的将近两倍（2.3% vs. 1.2%）11。IMPROVE-IT研究的一项事后分析证实，强化降脂所带来的在心血管死亡、心肌梗死和缺血性卒中的复合终点的获益，在糖尿病人群中，与TIMI危险评分没有关系（图5A，交互P值=0.59)；而在非糖尿病人群中，则存在明显异质性（图5B，交互P值=0.034)12。因此，越来越多的证据证实，强化降低LDL-C水平，给糖尿病患者带来的心血管风险获益甚至大于非糖尿病患者。
图5.加用依哲麦布/安慰剂的强化降脂方案，根据糖尿病状态和TIMI评分不同存在差异 针对糖尿病患者人群的降低甘油三酯CVOT数量较少，从目前发布的研究结果来看，仅有REDUCE-IT研究显示降低甘油三酯具有心血管保护作用：二十碳五烯酸乙酯较安慰剂，明显降低受试者主要研究终点事件25%，降低MACE 26%，且糖尿病人群和非糖尿病人群中的心血管保护作用相似（交互P值=0.56)13。最新纳入糖尿病人群的降低甘油三酯CVOT——PROMINENT研究将于2022年完成，届时将提供更进一步的证据，来回答糖尿病患者人群，降低甘油三酯能带来多少心血管获益。 另一项值得注意的血脂组分高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）也被认为与CVD的发生风险密切相关：既往低水平的HDL-C被认为是AS的危险因素；然而尝试提高HDL-C水平也并未降低MACE的发生风险14。因此，越来越多的目光聚焦到了HDL-C的逆向转运功能上（注：胆固醇逆向转运是周围细胞胆固醇转运至肝脏转化、清除的重要生理过程，是HDL-C的重要生理功能），已经有Meta分析证实：更高的HDL-C的逆向转运功能，能降低患者MACE和全因死亡风险15。也有研究证实T2D和T1D患者均存在明显的HDL-C逆向转运功能障碍16,17。由此，HDL-C逆向转运功能下降，或许能部分解释糖尿病患者存在的MACE高风险。 关于强化降压能否给糖尿病患者带来心血管获益？仍然没有定论：HOPE研究中，雷米普利组研究结束时，收缩压和舒张压下降幅度有限，却带来了明确的心血管获益18；而ACCORD BP 研究中，强化降压组收缩压较标准治疗组低14.2 mm Hg，但并未观察到心血管获益19。而也有研究证实，糖尿病患者降压能否出现心血管获益，可能与血压控制目标的设定有关：一项纳入72个降压RCT研究的Meta分析提示：当收缩压目标为大于或等于140 mmHg时，糖尿病患者的降压治疗对于CVD的获益明显优于或数值上优于非糖尿病患者；而当收缩压目标为小于130 mmHg时，非糖尿病患者的降压治疗对于CVD的获益程度超过了糖尿病患者20。 l 超重/肥胖 目前为止，仅有Look AHEAD研究是探究体重降低与心血管事件发生风险的大型RCT——研究结果发现虽然强化生活方式干预带来较对照组更大的体重下降（6.9% vs. 3.9%），也有其他包括HbA1C等危险因素的下降，但两组间的心血管事件发生风险无明显差异21。另一项主要的肥胖干预手段——代谢手术，目前却缺乏大型的CVOT研究，仅有几项回顾性研究证实了代谢手术能给糖尿病合并肥胖患者带来心血管获益22。目前学界也在呼吁，需要进一步完善代谢手术的CVOT。（请参考2021年6月 17日发布内容：代谢手术的长期效果和心血管结局） 虽然炎症因子水平被证实与T2D的CVD和CVD死亡有密切关系23，而目前，针对于糖尿病患者抗炎疗法的CVOT数量仍较少，纳入2696名糖尿病患者的CANTOS研究发现不论受试者的糖代谢状态如何，抗炎治疗所带来的心血管获益是相似的（所有交互P 值=0.86)24。 于此同时，也有相关基础研究发现了抗炎对心血管的保护作用：研究者发现利用MCC950（NLRP3特异性抑制剂）在不影响血糖和血脂水平的情况下，不但能有效降低糖尿病小鼠AS斑块的面积，更能降低糖尿病小鼠斑块中的坏死核心面积25。目前糖尿病人群抗炎治疗相关研究较少，仍需积累更多的相关循证医学证据，明确其对糖尿病患者带来的临床获益。
l 人口学因素和疾病因素
l 遗传背景 目前，对于利用基因预测糖尿病患者CVD发生风险的尝试仍然在继续。而分析基因与糖尿病患者CVD风险的研究也层出不穷。既往ACCORD研究中，强化降糖组出现了全因死亡增加的结果，利用全基因组测序发现：ACCORD研究强化降糖组中，携带Rs57922 TT基因型的T2D患者心血管死亡风险明显增加；而携带CC基因型的T2D非致死性心梗的风险则明显下降26；更进一步研究发现携带TT基因型的T2D患者在研究进行一年时，活性GLP-1水平下降了28%；携带CC基因型的T2D患者活性GLP-1水平升高了22%，提示Rs57922通过影响活性GLP-1水平，从而影响强化治疗组的心血管风险27。
在众多临床研究未能证实强化降糖能给糖尿病患者带来心血管获益的同时，也有越来越多的具有降糖外心血管获益的降糖药物走进大众视野。与之形成鲜明对比的是，降低LDL-C水平对于糖尿病患者来说已经出现了大量心血管获益的证据，甚至获益程度大于非糖尿病患者。这都不得不引起我们的思考：血糖在糖尿病患者的AS病变中所起的作用究竟几何？虽然我们越来越接近真相，但仍有更多问题亟待解答：1.对于血糖的控制，相对于T2D来说，是否对于T1D更重要？ 2.与血糖相比，肥胖以及胰岛素抵抗和与其联系的血脂紊乱在糖尿病患者心血管高风险中的重要性如何？ 3.炎症在糖尿病血管病变中所起到的作用是什么？4.与持续的高血糖相比，血糖变异性对 CVD危险因素和MACE有何影响？ 要回答这些问题，我们需要更多针对特定病理生理异常，如肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、血脂异常和炎症的干预措施相关 CVOT。也需要在机制相关研究中，开发更好的动物模型来，来使研究人员能够分别评估胰岛素抵抗、血糖控制不佳和肥胖在AS发生及修复过程中所起的作用。 参考文献： 1. Eckel RH, et al. Cell Metab.2021;33(8):1519-1545. 2. Diabetes C, et al. Diabetes Care. 2016;39(5):686-693. 3. de Boer IH, et al.Arch Intern Med. 2008;168(17):1867-1873. 4. Schaumberg DA, et al.Circulation. 2005;111(19):2446-2453. 5. Reaven PD, et al. Diabetes. 2009;58(11):2642-2648. 6. Zinman B, et al. Diabetologia. 2018;61(1):48-57. 7. American Diabetes Association, et al. Diabetes Care. 2022;45(Supplement_1):S125-S143. 8. Wall VZ, et al. JCI Insight. 2018;3(11). 9. Flynn MC, et al. Circ Res. 2020;127(7):877-892. 10. Cholesterol Treatment Trialists C, et al. Lancet. 2008;371(9607):117-125. 11. Ray KK, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(8):618-628. 12. Giugliano RP, et al. Circulation. 2018;137(15):1571-1582. 13. Bhatt DL, et al.N Engl J Med. 2019;380(1):11-22. 14. Kjeldsen EW, et al. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids.2022;1867(1):159063. 15. Soria-Florido MT, et al. Atherosclerosis. 2020;302:36-42. 16. He Y, et al.Circ Res. 2020;127(9):1198-1210. 17. Ganjali S, et al.Atherosclerosis. 2017;267:99-109. 18. Investigators HOPEHS. Lancet. 2000;355(9200):253-259. 19. Group AS, et al.N Engl J Med. 2010;362(17):1575-1585. 20. Thomopoulos C, et al. J Hypertens. 2017;35(5):922-944. 21. Look ARG, et al. N Engl J Med. 2013;369(2):145-154. 22. Aminian A, et al. JAMA. 2019;322(13):1271-1282. 23. Soinio M, et al. Diabetes Care. 2006;29(2):329-333. 24. Everett BM, et al. J Am Coll Cardiol.2018;71(21):2392-2401. 25. Sharma A, et al. Diabetes.2021;70(3):772-787. 26. Shah HS, et al. Diabetes Care. 2016;39(11):1915-1924. 27. Shah HS, et al. Diabetes Care. 2018;41(2):348-355. |
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