【原】复发/难治性滤泡性淋巴瘤：三线治疗仍可完全缓解

低级别滤泡性淋巴瘤疾病进展缓慢。尽管在早期、低级别阶段对该疾病使用观察和等待方法（甚至长达20-30年），但患者最终可能需要治疗。治疗在使淋巴瘤进入缓解状态方面通常非常有效，但如果有足够的时间，疾病还是会复发，患者将需要后续治疗。

该人群的标准一线治疗选择包括使用 R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松）或利妥昔单抗+苯达莫司汀。然而，一些不含化疗方案的数据，如利妥昔单抗和来那度胺，已显示出令人印象深刻的结果；obinutuzumab和来那度胺的 2 年无进展生存 (PFS) 率为 96%。

三线及之后的抑制剂

NCCN指南表明，一线治疗后疾病进展后的一段时间观察可能会使患者受益。这些患者的首选方案与一线提供的方案相似，包括使用抗 CD20 单克隆抗体的化学免疫疗法，以及单药利妥昔单抗或利妥昔单抗联合来那度胺。

对于患有更晚期复发或难治性疾病的患者，三线或更高线治疗的选择正在扩大，包括几种批准的 PI3K 抑制剂，Duvelisib [Copiktra]、idelalisib [Zydelig]、copanlisib [Aliqopa] 和 umbralisib [Ukoniq]。值得注意的是，PI3 激酶在反应率、完全反应率和持久缓解率方面似乎非常一致，但持久缓解率确实往往只有大约 1 年。

尽管这些药物有效，但 duvelisib 和 idelalisib 的验证性试验均未能支持继续批准用于治疗滤泡性淋巴瘤患者。2021 年 12 月，duvalisib 自愿撤回用于在至少 2 次以上的全身治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者的适应症。Idelalisib 在 2022 年 1 月宣布决定取消治疗复发性滤泡性淋巴瘤和复发性小淋巴细胞白血病患者的适应症。

虽然在一线并不常规进行，但在复发环境中应进行测序以确定EZH2突变或 p53。EZH2突变代表复发或难治性疾病中的可治疗突变。具体而言，患者可能有资格接受在三线环境中批准用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者的 tazemetostat (Tazverik) 治疗。支持该决定的是来自多中心试验（NCT01897571）的 2 个单一队列的数据。在 42 名患者中，ORR 为 69%（95% CI，53%-82%），CR 率为 12%，部分缓解率为 57%。

Copanlisib联合利妥昔单抗

这种认识推动了评估 PI3K 抑制剂与成熟的利妥昔单抗联合疗效的决定。在 3 期 CHRONOS-3 研究中，该组合在惰性非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者中显示出优于单独使用利妥昔单抗的疗效。该研究的研究人员比较了 copanlisib 联合利妥昔单抗与安慰剂加利妥昔单抗治疗复发性晚期惰性 NHL 患者的疗效，包括 1-3a 级滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤/Waldenström 巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤患者。随机分配到 copanlisib 组 (n = 307) 的患者在 28 天周期的第 1、8 和 15 天接受 60 mg 静脉注射 (IV) 药物。copanlisib 组和安慰剂组 (n = 151) 的患者在第 1 周期的第 1、8、15 和22 天以及第 3、5、7 周期的第 1 天接受 375 mg/m 2的利妥昔单抗， 主要终点是中央审查的 PFS。选择的次要终点包括客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DOR) 和总生存期 (OS)。两组中的大多数患者分别有 59.9% 和 60.3% 的滤泡性淋巴瘤组织学。

在总体人群中，copanlisib 组患者的中位 PFS 为 21.5 个月，而安慰剂组为 13.8 个月。在滤泡性淋巴瘤患者亚组中，接受 copanlisib 治疗的患者 (n = 184) 与接受安慰剂的 91 名患者， 中位 PFS 分别为 22.2 个月，18.7 个月。总体人群的 ORR 分别为 81% vs 48%，完全缓解 (CR) 率分别为 34% 和 15%。在滤泡性淋巴瘤患者中，copanlisib 的 ORR 为 85%，而安慰剂组为 54%。CR 率分别为 37% 和 21%。

到目前为止，这是一项非常积极的试验，表明使用利妥昔单抗/copanlisib 组合，反应率高，反应持续时间更长。

CAR T 细胞疗法缓解率更高

已获批准的细胞疗法 axicabtagene ciloleucel (axi-cel; Yescarta) 继续显示出对复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者的希望。

来自单臂、2 期 ZUMA-5 试验的长期随访数据在 2021 年 ASH 会议上公布。在试验中，先前接受过 2 线或更多线全身治疗（包括用抗 CD20 单克隆抗体和烷化剂治疗）的惰性 NHL 患者接受了CAR T。主要终点是ORR。关键次要终点包括反应持续时间、PFS、OS 和安全性。

接受CAR T治疗的 86 名滤泡性淋巴瘤患者的数据显示，中位随访时间为 30.9 个月，ORR 为 94.2%，包括 79% 的 CR 率。更新的生存数据显示滤泡性淋巴瘤患者未达到中位 OS (NR)，24 个月 OS 率为 81.2%。滤泡性淋巴瘤组的中位 PFS 为 39.6 个月，24 个月 PFS 为 63.4%。对于达到 CR 的患者，随着现在近 24 个月的随访，超过 70% 的患者仍有反应。

 

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