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脂肪是一个被低估和误解的器官。白色脂肪（WAT）能够有效储能，让我们无须不断觅食，其质量可在增加1倍以上之后恢复基线水平。棕色脂肪（BAT）消耗葡萄糖和甘油三酯，产生热量。以前曾认为BAT对成人生理无关紧要，但现在推测BAT长期激活有益于胃肠道、心血管和肌肉骨骼系统等各种组织的健康。然而对于在减肥中挣扎的人，脂肪往往是痛苦的源头，而不是令人惊叹的人体组织。 2022年2月24日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表综述《重新评估人体脂肪组织》。该文总结了人体白色和棕色脂肪组织的结构、分布和功能，过多白色脂肪导致的肥胖，以及超重和肥胖的治疗。我们在此简介其主要内容。阅读全文翻译，请访问《NEJM医学前沿》官网、APP或点击微信小程序图片。  NEJM医学前沿 ， 交易担保 ， 放心买 ， 重新评估人体脂肪组织 小程序 脂肪不是一个单一的实体，而是在解剖和功能方面相关但又不同的脂肪组织库的集合。在一般成人中，女性整个WAT库的质量为20～30 kg（占人体总质量的30%～40%），男性为10～20 kg（占人体总质量的15%～25%）。成人BAT的分布范围局限，仅见于颈部、肩部、后胸和腹部。人体内可检测到的BAT最大质量似乎约为1 kg，20～50岁成人体内为50～500 g，占人体总质量的0.1%～0.5%，占脂肪组织总质量的0.2%～3.0% 。BAT的量也因性别而异，并且与年龄和BMI呈负相关。脂肪组织在能量分布中发挥核心作用。哺乳动物吃的所有食物都只包含三种常量营养素：碳水化合物、蛋白质和脂肪，过量摄入任何一种常量营养素最终都会导致正能量平衡和体重增加。WAT的主要功能是以甘油三酯的形式储存能量，但不同WAT库之间存在明显且有临床意义的生理差异。因此，代谢健康风险不仅由人体脂肪总量造成，而且由过量甘油三酯的储存部位造成，且后者的影响至少与前者同样大。WAT通常分成内脏脂肪和皮下脂肪，前者具有负面代谢效应，后者具有中性或正面代谢效应。
图A显示了额状面（左）和矢状面（中）的主要人体脂肪组织库。棕色或米色脂肪库绘制为棕色，橙色表示皮下白色脂肪，黄色表示内脏白色脂肪。图A还显示了腰围相同但脂肪组织库分布不同的2名男性的腹部轴位CT扫描（右）。橙色表示皮下脂肪，绿色表示腹膜后内脏脂肪，黄色表示肠系膜内脏脂肪。图B显示脂肪细胞的三种主要类型及其已知生理作用。图C显示脂肪组织产热的分子机制。 脂肪组织由多种不同的细胞类型组成。有脂肪细胞本身，还有基质血管部分——成纤维细胞、血液和血管、巨噬细胞和其他免疫细胞，以及神经组织。此外，细胞外基质中的各种蛋白质和蛋白聚糖在WAT和BAT的功能中发挥积极作用。脂肪组织库的许多特征，如部位、大小和代谢行为，都受到遗传背景和性别的影响。除此之外，脂肪组织是一个动态器官。人们普遍认为，人一出生已经拥有此生的所有脂肪细胞，这些脂肪细胞只能增大或缩小，但我们现在认为这一观点是不正确的。研究表明，脂肪细胞生成过程持续终生，中位转换率为每年8%，即体内脂肪细胞每15年全部更新一次。脂肪细胞的生长包括肥大（细胞体积增大）和增生（细胞数量增多）两种方式。新发现的脂肪组织多样性和功能使人们认识到哺乳动物脂肪组织是一种“多色”器官。除了白色和棕色，还有其他独特的产热脂肪细胞（称为“米色”，它们同时具有白色和棕色脂肪细胞的特征）、乳腺组织中的粉色脂肪细胞，以及骨髓和真皮中的脂肪，每种脂肪各有不同的生理作用。WAT有三个为人们所熟知且相互关联的宏观功能。它负责储存食物热量，形成隔热保温层，并提供机械保护作用，这对抵抗感染和损伤很重要。直到30年前，大多数人思考WAT时都只想到这些生理作用，但之后发现了白色脂肪细胞来源的激素（如瘦素和脂连蛋白），这些清楚地表明WAT还是内分泌器官。
图A列出了由白色脂肪组织（WAT）分泌，并作为其自分泌、旁分泌和内分泌信号传导介质的因子类别。在图B中，左侧上图是从颈长肌附近脂肪库采集，经过苏木精和伊红染色的棕色脂肪组织（BAT）。下图是棕色脂肪细胞的透射电子显微照片。 30年前瘦素的发现预示着肥胖医学进入新时代，但与人们最初预想的不同。瘦素不会引起饱腹感，但瘦素水平低预示着能量储存少和饥饿。肥胖人群有瘦素抵抗，因此外源性给予瘦素不会引起食欲抑制和体重减轻，其中先天性瘦素缺乏患者是例外，而这种情况极为罕见。脂连蛋白调节葡萄糖和脂质代谢，促成抗动脉粥样硬化、抗炎和胰岛素敏感的代谢特征。研究者还发现了具有局部和全身效应的非肽信号物质，这些帮助我们进一步理解了作为内分泌器官的脂肪组织。WAT以及最近BAT被发现是脂蛋白和胆汁酸代谢中不可或缺的可调节成分。BAT长时间激活会改变肝脏胆固醇稳态、胆汁酸代谢和微生物组的构成。研究者先是发现BAT在成人体内是有功能的组织，十多年之后又有新证据提示BAT激活有可能降低动脉粥样硬化风险，并驱动骨骼肌消耗葡萄糖和脂质。WAT和BAT均参与免疫调节、免疫系统抑制和激活。肥胖导致WAT源性促炎细胞因子的生成，如TNF-α、白介素-1β、白介素-6和干扰素γ。这些化合物会激活并募集巨噬细胞，巨噬细胞在脂肪组织内细胞总数中的占比可从10%以下增加至近40%。树突状细胞和B细胞共同诱导CD4和CD8 T细胞扩增。由此引起脂肪细胞胰岛素抵抗和巨噬细胞激活，而这些的一个重要后果是脂肪酸释放增加，最终导致肝脏糖异生和高血糖。相比之下，BAT对肥胖诱发的炎症特别有抵抗力，在啮齿动物模型中，研究发现BAT可表达高水平的程序性死亡受体配体1，后者可减少T细胞激活，而且可能提高胰岛素敏感性。美国有70%以上的人口超重和肥胖，而且预计其流行率在未来30年将会继续上升。与此同时，与肥胖相关的疾病也在增加，如2型糖尿病、性早熟、心血管疾病和数种癌症。更令人不安的是，有观察表明，儿童肥胖率的增长速度比成人快得多，而且肥胖儿童更有可能成为严重并发症高危的肥胖成人。
图中显示了成人（图A）和儿童（图B）的肥胖并发症和相关疾病。虽然将肥胖率增加归因于WAT中甘油三酯储存过多是正确的，但这种说法过于简化，不利于治疗策略的研发。自20世纪70年代出现肥胖流行以来，其主要原因及各种原因的具体影响始终未知。研究者正在研究食物份量、具体种类、详细成分和活动模式变化所产生的影响。将肥胖定义为以WAT过多和BAT功能障碍为特征的脑部疾病是有助益的。研究表明，一个人一旦开始发胖，恶性循环就会加速肥胖的发展。下丘脑区日益受到关注，因为它整合来自身体的多种生理信号，将它们传送到不同脑区，并且协调包括体温和进食在内的多种过程的调节。不能将肥胖简单地视为意志力薄弱。相反，它是数百个基因、社会经济需求和个人决策之间的复杂相互作用，最终导致平均热量摄入长期高于能量消耗。通过全基因组关联研究，肥胖、其代谢并发症和遗传因素影响之间的关联变得更加明确。遗传因素对肥胖的影响巨大，根据以欧洲裔人群为主的研究，上述影响高达70% ，但不能将这一巨大影响误解为有单一的“肥胖基因”。目前的研究焦点是基因和相关生理通路如何影响短期和长期能量失衡以及后续并发症。解剖部位和遗传因素在很大程度上决定了脂肪细胞在体积和数量方面的增加比例及生理反应。例如，在皮下脂肪库的脂肪细胞较小的人中，代谢并发症较少。此外，在遗传上，在某些人中，儿茶酚胺介导的脂肪分解易于受损，这些人的白色脂肪细胞会变得非常大，而且遗传因素导致无法募集新的脂肪细胞，因而加剧上述情况。随着肥胖的发展，前脂肪细胞出现分化功能障碍，因此成熟脂肪细胞的胰岛素信号、葡萄糖摄取和脂连蛋白分泌减少。最终，WAT的过度生长和扩增限制了氧从毛细血管向脂肪细胞扩散的能力。上述缺氧是细胞的生物学红色警报，会改变1,000多个基因的表达，并触发一系列相互关联的反应，最终导致对胰岛素和肾上腺素能信号的局部抵抗、炎症加重和细胞损伤。脂肪细胞无法继续扩增的情况下，会出现甘油三酯溢出和后续全身沉积，并在肝脏和骨骼肌发生异位蓄积。上述脂毒性的严重程度是发生代谢失调、2型糖尿病病和心血管疾病的重要决定因素。这一环境会导致免疫系统功能障碍，而且目前认为会增加传染病的发病率和死亡率，而令人忧心的肥胖合并COVID-19人群的流行病学数据凸显了这一点。肥胖还与多种癌症的风险增加有关，包括乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、甲状腺癌和脑膜癌，以及多发性骨髓瘤，但确切机制目前尚不清楚。迄今发现了3种因素，分别是高胰岛素血症、慢性炎症期间释放的因子，以及雌激素生成增多。鉴于涉及的疾病范围，现在的问题是过多储存的甘油三酯究竟是否为良性。研究者推测存在代谢功能健康的肥胖表型，但代谢功能健康的肥胖者是否不可避免地走在通往代谢疾病之路上，目前仍有待确定。有三种方式可以实现净能量负平衡：减少食物摄入，减少营养素吸收，增加能量消耗。三者最终的共同目标是降低WAT的甘油三酯含量。目前已有数种直接涉及脂肪组织的肥胖治疗方法。例如，胰高血糖素样肽1受体激动剂（如利拉鲁肽）可通过抑制食欲的方式减轻体重，而且结合运动的情况下疗效更好，但它们的疗效也可能通过刺激WAT脂肪分解和BAT产热来介导。针对脂肪组织的潜在新疗法包括bimagrumab（激活素Ⅱ型受体抑制剂），它可减少WAT质量，同时促进骨骼肌生长。最有效的减重方法是减重手术，它还可改善代谢。虽然减重手术通过多种机制减少了肥胖的并发症，但其效果主要源自WAT质量大幅减少。目前的研究正在确定各种手术干预方式的减重机制、长期不良效应和持久性。此外还有直接移除脂肪组织的方法，但移除错误的脂肪组织库可能会恶化对代谢的影响。针对皮下脂肪的非美容性质吸脂术并不能实现长期减重，也不能改善健康。此外，至少保留少量脂肪组织是十分必要的。WAT过少会导致脂毒性代谢功能障碍和瘦素缺乏性生殖功能障碍。在某些情况下，增加脂肪组织质量甚至是有益的。噻唑烷二酮类是糖尿病治疗药物，其机制是激活核受体PPAR-γ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ），以及增加体积较小、对胰岛素更敏感，可以更安全地储存甘油三酯的脂肪细胞数量。通过诱导脂肪细胞增生而非肥大，噻唑烷二酮类药物在增加脂肪细胞质量的同时，反常地改善了患者的代谢状况。长期激活BAT是否有助于治疗肥胖或相关代谢疾病？在啮齿动物中，答案无疑是肯定的，但在人类中的答案尚有待确定。BAT质量随着环境温度的升高而急剧下降，衰老似乎也会引起BAT萎缩，因此，创造常温环境的当代人类可能人为降低了BAT质量及其对能量平衡和代谢健康的贡献。即使是成人体内有限的BAT似乎也具有重要临床效应，因为回顾性和前瞻性研究表明，BAT活性与BMI呈负相关。此外，近期一项研究表明，有BAT的人比无BAT的人拥有更健康的血糖、甘油三酯和高密度脂蛋白水平。在有BAT的人中，2型糖尿病、血脂异常、冠心病、脑血管疾病、充血性心力衰竭和高血压等心脏代谢疾病的患病率较低。有必要开展临床试验来确定BAT长期激活所产生的结果，因为对啮齿动物开展的研究提示，激活BAT可能导致补偿性食物摄入，也可能导致食欲抑制这一相反结果。初步前瞻性临床研究表明，长期接受β3受体激动剂治疗可增加BAT质量和WAT棕色变，并与胰岛素敏感性和心脏代谢危险因素改善相关。面对人体脂肪组织，最危险的态度是忽视其重要性。WAT是肥胖流行的核心，它对过多热量的反应影响到每个器官系统，并且深远影响全球发病率和死亡率。过去10年间，尤其是过去5年间，我们对脂肪组织的理解有了爆炸式增长，通过研究，我们认识到人体WAT和BAT是具有解剖、功能和遗传多样性的器官。展望未来，我们应该认清脂肪的本质，它是在维持人体健康方面与其他器官同样具有重要意义和影响的多色组织。Cypess AM. Reassessing Human Adipose Tissue. N Engl J Med 2022;386:768-779.
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