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近些年，免疫检查点阻断剂（immune checkpoint blockade，ICB）在肿瘤治疗中取得了重要进展。但是，仅部分患者对治疗有应答，部分应答时间不理想，部分因免疫相关不良反应（irAEs）中断治疗等。宿主内在和外在因素对ICB应答、耐药、毒性方面会产生怎样的影响？2021年10月，Cell杂志发表前沿综述，对现有研究成果进行了整理 [1]。综述的作者有4位，3位来自MD安德森癌症中心，1位来自华盛顿大学医学院。介绍文章的主要内容前，让我们来认识两位杰出的女科学家。首先，是通讯作者Jennifer A. Wargo教授。Wargo教授是一名肿瘤外科医生，专注于黑色素瘤和癌症免疫治疗的研究。她在BRAF靶向药物在黑色素瘤的治疗中作出了重要贡献，目前致力于肿瘤治疗的耐药、生物标记物、肿瘤微生物组的研究，并于2020年启动了PRIME TR项目（Program for Innovative Microbiome and Translational Research，创新微生物组和转化研究项目）。第一作者Golnaz Morad是她研究团队中的一员。另一位是Padmanee Sharma教授，是MD安德森癌症中心泌尿生殖肿瘤内科教授，是James P. Allison教授的妻子，也是他科研上的合作伙伴。没错，就是那位获得2018年诺贝尔生理学或医学奖的James P. Allison，MD安德森癌症中心免疫学系主任。Padmanee Sharma教授（左），James P. Allison教授（右），图片来自安德森癌症中心官网。 言归正传！这篇综述的正文共21页，为读者系统梳理了以下内容：1、目前ICB策略；2、影响ICB应答和耐药的因素；3、免疫治疗背景下的肿瘤进化；4、影响ICB毒性的因素；5、提高治疗应答并降低毒性的策略；可谓干货满满。 都说“文献的精华在图表”，那我们就以综述的四张图为切入点，带大家了解一下综述的主要内容。 抗肿瘤免疫反应的基本过程包括：抗原呈递细胞（APC）或肿瘤细胞将肿瘤抗原呈递给T细胞，肿瘤特异性T细胞被激活，多种共刺激（co-stimulatory）和抑制性（inhibitory）分子参与其中。既往（2010年）以CD28、CTLA-4、PD-1为代表。近10年，除了APC和T细胞，科学家们在其他类型免疫细胞（Tregs、DC细胞、NK细胞、巨噬细胞等）中也发现了多种调节分子。主要包括：LAG-3、TIM-3、TIGIT。已有初步临床数据显示，针对这三个靶点的新药与抗PD-1治疗联合，可能取得更理想的疗效。VISTA被认为是PD-1的同源基因，但其通过不同的通路发挥对T细胞的免疫抑制作用，具有成为治疗新靶点的潜力。其他已经开展试验的抑制性分子包括：B7-H3、BTLA、Siglec-15等。主要包括：ICOS、GITR、OX40，后两者属于TNF受体超家族，相关临床试验正在进行。但是，这类正向免疫调节分子的作用机制和它们之间的相互作用尚未完全阐明，需要更多的基础和转化研究来完善。
多种因素参与调节肿瘤免疫的动态过程和ICB应答，主要分为宿主内在因素（左侧栏）和宿主外在因素（右侧栏）。1、肿瘤和肿瘤微环境：包括CD4 T细胞，CD8 T细胞，Treg细胞，骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs），中性粒细胞，肿瘤相关纤维母细胞（CAFs），组织特异性基质，代谢和信号途径，TMB和表观遗传缺陷，肿瘤微生物，肿瘤内皮组织，新抗原和胞外囊泡（EVs）等。2、宿主基因组学和表观基因组学：包括CTLA-4多态性，HLA杂合性等。3、系统性免疫：包括免疫抑制性表型，抗原刺激，外周免疫细胞等。4、系统性因素：包括儿茶酚胺，性激素，其他激素，年龄，性别，肥胖等。5、微生物组：包括肠道微生物，口腔微生物，循环微生物等。
1、环境暴露：包括食物和水质污染，化学和工业暴露，居住环境暴露，空气污染，UV辐射，宠物等。2、社会心理因素：包括种族不平等，抑郁/焦虑，心理和精神压力，社会经济不平等，性别歧视等。3、生活方式：包括吸烟，吸毒，药物治疗，外科手术，体育活动，酒精摄入量，饮食和膳食补充等。4、微生物因素：包括病毒，病原微生物，居住环境微生物污染，环境非致病性微生物等。需要特别说明的是，对宿主内在和外在因素了解的不断增加，证实了其相互作用的高度复杂性。在ICB应答过程中，这些因素对个体和整体具有何种意义，我们仍然知之甚少。多项研究已经开发了框架和数学模型，以更全面的了解肿瘤免疫以及ICB应答，为治疗决策提供帮助。
在抗肿瘤免疫治疗的背景下，肿瘤和免疫微环境的共同进化具有重要的临床意义。随着时间的推移，了解这些共同进化，有助于明确ICB耐药机制。肿瘤进化（图第一行）：由正常组织、癌前病变，逐渐向侵袭性肿瘤、晚期及转移性肿瘤进化。接受ICB治疗后，可从应答向耐药进化。
肿瘤内在因素（图第二行）：由低突变负荷、低频病原微生物组，逐渐向突变负荷升高、多克隆性、信号和代谢通路激活、PD-L1表达、胞外囊泡释放、促肿瘤免疫细胞聚集、低氧状态、肿瘤基质激活、高频病原微生物进化。肿瘤外在因素（图第三行）：由不存在系统免疫缺陷、低系统性炎症、致癌物质无或低水平暴露、高纤维饮食、肠道微生物生态平衡，逐渐向免疫抑制状态、系统性炎症、致癌物质高水平暴露、低纤维饮食、肠道微生物失衡进化。人体免疫系统具有一套复杂的平衡系统，对病原体（或肿瘤）提供有效应答的同时，保持自身非肿瘤组织和共生物的耐受性。ICB会破坏这种稳态平衡，导致自我耐受性的丧失以及错误的、非肿瘤导向的免疫反应，从而引起irAEs。目前我们对于irAEs的发生、发展机制尚未完全了解。图中展示了六种机制，分别是：1、自我耐受性的丧失，表现为自体反应性T细胞和B细胞的激活；2、分子模拟学说，即自体组织肽模拟；3、抗原表位扩展，即肿瘤细胞死亡后释放了额外的抗原（可能是自身抗原），T细胞和B细胞被激活，从而攻击正常组织；4、局部或系统性炎性细胞因子的改变；5、直接的细胞毒性作用，这也是垂体功能障碍的可能机制；6、亚临床炎症，先前存在的感染或自身免疫性疾病的炎症会被放大。肿瘤免疫治疗的诞生，能使部分原本治疗选择有限的患者获得长期生存。可惜的是，能获益的患者数量仍然有限。充分了解宿主内在和外在因素在ICB治疗中所发挥的作用，能有助于解决ICB治疗的局限性，从而改善疗效，给患者带来真实获益。1、Cell. 2021; 184(21): 5309-5337.
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