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近十几年来，随着治疗水平和认识的提高，结缔组织病（connective tissue disease，CTD）的治疗和预后均获得了显著的改善，比如结缔组织病红斑狼疮引起的脑病和肾病死亡率在降低，但结缔组织病相关的肺间质病变缺乏有效的治疗方法，结缔组织病相关肺间质纤维化（CTD-ILD）、肺动脉高压的高发病率和高死亡率等问题凸显。
中华医学会风湿病学分会副主任委员、北京协和医院张烜教授介绍了 CTD-ILD 最新诊疗进展。肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）是结缔组织病（CTD）肺部受累的常见表现。不同的结缔组织病的肺部病变部位存在差异，累及肺间质、肺气道、胸膜、膈肌、血管、肺泡等解剖部位。系统性硬化病（SSc）、多发性肌炎（PM）/ 皮肌炎（DM）、类风湿关节炎（RA）、混合性结缔组织病（MCTD）、原发性干燥综合征（pSS）等风湿免疫病容易引起肺间质病变。 据北京协和医院结缔组织病住院患者统计，从 2004 年 到 2009 年，短 短 5 年，因 CTD、ILD 住院患者增加了近两倍。由于易合并院内感染加重肺部病情导致呼吸衰竭，并不推荐肺间质病变患者住院，但由于患者病情过重不得不收入院的情况出现逐年上升。 1997年张烜教授团队将本院住院患者与国外文献报道的CTD-ILD 发生率、严重度及病死率（5 年内因呼吸衰竭死亡）进行了比较分析。结果显示，系统性硬化病（SSc）、皮肌炎/多发性肌炎（DM/PM）和类风湿关节炎的肺间质病变发生率分别占据前三，近一半的系统性硬化病患者会发生肺间质病变。本院的数据提示这种肺间质病变十分严重，一半以上 DM/PM（57.4%）的患者因呼吸衰竭而入院， 1/3的皮肌炎患者因肺间质病变而死亡[31.9%（15/47）]。 在系统性硬化病患者（n=81）中，本院肺间质病变发生率为49.4%（40/81），国外文献报 道肺间质病变发生率为 60% ～ 100%；本院重度肺间质病变患者42.5%（17/40）；本院肺间质病变病死率为12.5%（5/40），国外为9% ～ 30%。在皮肌炎/多发性肌炎（n=164）患者中，本院肺间质病变发生率为28.7%（47/164），国外文献报道肺间质病变发生率为5% ～ 10%；本院重度肺间质病变患者57.4%（27/47）。 在类风湿关节炎患者（n=142）中，本院肺间质病变发生率为22.5%（32/142），国外文献报道肺间质病变发生率 10% ～ 50%，本院重度肺间质病变患者 6.3%（2/32）。本院肺间质病变病死率为 0，国外＜ 5%。 在系统性红斑狼疮患者（n=277）中，本院肺间质病变发生率为 3.2%（9/277），国外文献报道肺间质病变发生率为 10% ～ 50%；本院重度肺间质病变患者6.3%（2/32）。在原发性干燥综合征患者（n=116）中，本院肺间质病变发生率为 15.5%（18/116），国外文献报道肺间质病变发生率为 10%；本院重度肺间质病变患者 11.1%（2/18）；本院肺间质病变病死率为 11.1%（2/18），国外罕见。在混合性结缔组织病（n=62）患者中，本院肺间质病变发生率为 14.5%（9/62），国外文献报道肺间质病变发生率为 30% ～ 85%；本院重度肺间质病变患者 22.2%（2/9），国外罕见。 还有一些其他的自身免疫性肝病，如原发性硬化性胆管炎（PSC）是以肝脏胆小管区域器官受累的免疫异常疾病。通过病理检查发现，很多 PSC 患者也合并肺间质病变，最常见的是淋巴细胞间质性肺炎（LIP）。近 20 年来，由于原发性胆汁性肝硬化（PBC）常伴随干燥综合征等其他系统免疫性疾病，风湿免疫专业的医师也十分关注这一领域，经常与肝脏、消化科和检验科共同讨论一些相关的问题。除了肝脏病变之外，PBC 合并干燥综合征是发生肺间质纤维化的危险因素，也可以有 LIP 的表现。 CTD-ILD分类 自身免疫特征的间质性肺炎（ILDs）分为各种病理亚型，如寻常型间质性肺炎（UIP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、脱屑性间质性肺炎（DIP）、隐源性机化性肺炎（COP）等。不同病理分型，其临床预后不同。比如特发性 UIP 的预后较差，激素和免疫抑制剂治疗效果不佳。 不同的结缔组织病中的肺间质病变的组织病理学类型也是不同的。Park 等 2007 年发表在《美国呼吸与危重症监护医学杂志》（Am J Respir Crit Care Med）的研究指出，非特异性间质性肺炎（NSIP）在各种结缔组织病中的占比不同。类风湿关节炎 35.7%（10/28）、系统性硬化病 65.7%（23/35）、多发性肌炎/皮肌炎87.5%（7/8）、混合性结缔组织病 100%（5/5）、原发性干燥综合征 63.6%（7/11）、系统性红斑狼疮 100%（1/1）、CREST 综合征 100%（2/2）、风湿性多肌病 100%（2/2）。  结缔组织病合并的肺间质病变不仅与病理分型有关，也与其潜在的自身免疫性疾病有关。因此，很多结缔组织病可以合并不同类型的肺间质病变。研究发现，特发性的寻常型间质性肺炎，呼吸病学界一般不主张应用激素和免疫抑制剂治疗，因为其对大多数的这类患者无效。随访结果显示，继发性肺间质病变与特发性肺间质病变的预后结果不同，特发性肺间质病变的生存率是很差的。对于很多自身免疫性疾病合并肺间质病变的患者，临床上给予激素和免疫治疗，还是有相当一部分患者的病情能得到稳定甚至好转。 不同的结缔组织病伴肺间质病变的临床特征不同，如类风湿性关节炎（RA）合并寻常型间质性肺炎（UIP）或合并非寻常型间质性肺炎的临床特征和预后也有差异。有自身免疫特征的间质性肺炎（ILDs）的分类有 3 种：第一种类型是具有肺间质病变，自身免疫性血清学检查阳性，特异的结缔组织病症状, 即特异的结缔组织病相关肺间质纤维化（CTD-ILD）。临床经常可以看到确诊类风湿关节炎或皮肌炎合并明显的肺间质病变，但也有被误当作特发性肺间质病变患者被收入呼吸科病房。20 年前北京协和医院呼吸科收治肺间质病变患者，免疫科进行会诊时发现，90% 的患者是免疫病相关的肺间质病变。第二种类型是具有肺间质病变，症状提示结缔组织病但不特异，出现或发展自身免疫性血清学阳性＞ 12 个月，即未分化结缔组织病（UCTD）间质性肺炎；第三种是具有肺间质病变，自身免疫性血清学检查阴性，但仍存在结缔组织病特征，即无法分类的肺间质病变（但不是特发性间质性肺炎）。这些患者给予激素和免疫制剂治疗是有价值的。 大多数的结缔组织病是以脑病、肾病、皮肤病变等为主。最近几年也有研究提出，结缔组织病发病可以是肺部表现为主的。临床上的发病时间也是多样的。有的患者是最早出现肺间质病变，多年后才出现类风湿关节炎；还有的患者出现类风湿关节炎表现，多年后不是关节而是肺部出现了问题，这类患者就是目前临床非常关注的以肺部疾病表现的结缔组织病，对他们的治疗与特发性间质性肺炎有所区别。 CTD-ILD诊断 结缔组织病相关肺间质纤维化（CTD-ILD）的诊断主要是通过患者的病史、临床表现、X 线肺高分辨 CT、肺功能测定、支气管肺泡灌洗、血清学检查等手段。高分辨 CT 可以帮助医师判断是早期的还是慢性的肺间质病变，是经典的寻常型间质性肺炎还是慢性非特异性间质性肺炎。支气管肺泡灌洗检查能为预后的判断提供信息。肺间质病变患者常合并肺动脉高压，超声心动图和右心导管检查可以提供诊断依据。有的肺间质病变患者在呼吸科治疗时在 CT 上观察，病变明显改善，但出院后憋气无好转，一氧化碳弥散功能明显降低，超声心动图提示患者合并肺动脉高压，因此应对肺间质病变患者进行综合诊断和治疗。 很多自身免疫疾病具有特异性的自身抗体，如系统性硬化病（SSc）就有很多与肺部受累相关的自身抗体，比如抗着丝点抗体和抗拓扑异构酶抗体。抗着丝点抗体在系统性硬化症中占 20% ～ 40%，抗着丝点抗体阳性的患者其肺间质病变的进展相对缓慢，有70% ～ 80% 的局限型皮肤改变伴有肺动脉高压（PH）。抗拓扑异构酶抗体（Scl-70）在系统性硬化症中占28% ～ 70%，有超过 30% 的弥漫性皮肤疾病合并肺间质病变，有的患者肺间质病变进展可能会相对严重。在抗核糖核蛋白抗体（RNPs）家族中，U1 和 U3 与肺动脉高压相关，U3/U11/U12 RNP 与肺间质病变相关且 U11/U12 与肺间质病变的严重程度相关；抗 -tRNA合成酶PL-7 和抗内皮细胞抗体（AECAs）阳性的患者22% ～ 86％有硬皮病，这些抗体与肺纤维化的高发生率和弥散障碍严重程度相关，也可出现在其他结缔组织病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和肉芽肿性血管炎（GPA）。 类风湿关节炎合并肺间质病变患者的血清和支气管肺泡灌洗液中有显著升高的 IgG RF 水平；高水平的类风湿因子（RF）和类风湿关节炎合并肺间质病变的进展之间的相关性未知。 抗环瓜氨酸肽抗体（Anti-CCP）是经典型、相对特异性的类风湿关节炎抗体，高水平抗 CCP-2 滴度是类风湿关节炎肺部疾病的独立危险因素。前面提到肺间质病变和类风湿关节炎两种病变分阶段出现的原因何在？是否是同样的自身抗原？值得我们进一步研究。有文献报道，96%/100% 的抗热休克蛋白（AntiHSP90β-E）抗体阳性的患者发生类风湿关节炎合并肺间质病变（RA-ILD）。血浆中抗- 热休克蛋白70（Anti-Hsc70）的升高，与用力肺活量（FVC）的减少以及预后不佳相关。特发性炎症性肌病合并肺间质病变（IIM-ILD）中的自身抗体：多发性肌炎（PM）/ 皮肌炎（DM）中肺部是最常受累的部位。肺间质病变报道有 20% ～ 50% （在 anti-Jo-1 阳性患者中最高达 86%），肺间质病变是肌炎患者的发病率和死亡率高的主要原因之一。 抗-tRNA合成酶与肺间质病变相关的抗体包括抗组氨酰（anti-Jo-1）、抗-苏氨酰（anti-PL-7）、抗-丙氨酰（anti-PL-12）、抗-甘氨酰（anti-EJ）、抗-异亮氨酰（anti-OJ）、抗-天冬酰胺（anti-KS）、抗-苯丙氨酰基（anti-ZO）和抗 - 酪氨酰基（anti-HA）氨基酸合成酶。Anti-CADM-140/MDA5 是临床无肌病性皮肌炎的自身抗体（CADM），与急性进展性肺间质病变相关。 研究发现，抗CADM140 阳性（n=13）与阴性（n=24）的皮肌炎患者比较，肺间质病变的发生率为92% vs.54%（P=0.027）。抗 CADM140 阳性的皮肌炎患者的肺间质病变进展快速，有的年轻患者在两周之内即因肺间质病变加重，临床上来不及治疗而死亡。 CTD-ILD尚缺乏指导用药 CTD-ILD 治疗的研究正在开展，还缺少针对指导治疗的临床试验数据。目前国内外尚无被正式批准用于治疗结缔组织病相关的肺间质病变的药物, 都是临床医师经验性用药。临床常用的 CTD-ILD 治疗方法是激素治疗和免疫抑制剂，主要还是根据是何种结缔组织病而进行治疗。比如系统性红斑狼疮或原发性干燥综合征多是炎症、免疫调控异常的机制所导致，而系统性硬化病（SSc）多为成纤维细胞功能异常导致的局部细胞外基质的沉积和血管内皮肌层增生起作用。 前者多为淋巴细胞间质性肺炎，激素和免疫抑制剂的治疗效果优于后者。病程也十分关键，早期炎症应用糖皮质激素及免疫抑制剂效果较好，到后期再用效果不佳。 SSc-ILD 的治疗的一项临床研究试验组是激素联合免疫抑制剂环磷酰胺（CTX）。对照组是不联合环磷酰胺，达到了研究终点，实验组用力肺活量（FVC）下降明显优于对照组。目前免疫抑制剂环磷酰胺是肺间质病变首选的治疗药物。目前临床上结缔组织病合并肺间质病变的患者很多。有的患者在当地医院经历各种治疗方法包括一些很昂贵的药物如吡非尼酮的治疗无效，呼吸困难仍在进展，最后来到协和医院还是通过大剂量环磷酰胺静脉冲击疗法改善。还有一些其他药物的病例对照研究如霉酚酸酯（MMF）、环孢素 A有治疗效果，但这些药物缺乏大样本的 RCT 研究。 2009 年张烜教授团队的一项研究结果显示，沙利度胺（THD）对博来霉素诱导的系统性硬化病（SSc）小鼠肺间质纤维化具有治疗作用。提示 THD 能减少致炎因子，并在一定程度上抑制肌成纤维细胞转分化后胶原合成。但这仅是动物实验研究，临床研究尚未开展。一项国际研究提示，沙利度胺对治疗特发性肺间质病变有一定疗效，出现症状改善。目前二代沙利度胺可减少副作用，对于难治性 SSc-ILD 的患者可以考虑这类药物进行治疗。 特发性肺纤维化（IPF）和系统性硬化病相关的肺间质病变（SSc-ILD）有部分相同的发病机制。结缔组织病继发的肺间质病变还有一些自身抗体和生物标记物。在正常肺组织和终末细支气管上皮细胞 KL-6只有极少量表达，在退变的Ⅱ型肺泡上皮细胞表达增强。当 ILD 影响Ⅱ型肺泡上皮细胞，KL-6（涎液化糖链抗原）高表达于Ⅱ型肺泡上皮细胞。肺泡表面的KL-6 高表达的患者预后较差，KL-6 对判断Ⅱ型肺泡上皮细胞的功能具有特异性，可作为预示肺泡上皮细胞受累的生物标记物。 CTD-ILD 的治疗原则有以下几点：  第一，并不是临床上遇到 CTD-ILD 就必须给予强化治疗。并非所有的 CTD-ILD 都会进展而需要积极治疗。对于轻至不进展的 CTD-ILD 可以进行监测，每 3 个月或 6 个月进行肺功能检查，对有进展的患者才需要进行治疗。ILD 的病程发展差异很大，目前仍缺乏预测指标。有的患者会急性恶化，有的患者病程长期稳定，10 ～ 20 年不进展。对那些寻常型间质性肺炎表型较差的患者要给予治疗。治疗还要注意两方面：一是吸氧和戒烟。如系统性硬化病相关的肺间质病变（SSc-ILD）与胃食道反流有关，必须给予相应治疗。 第二，是治疗过程还要注意一些不典型病毒的感染，如巨细胞病毒（HCMV）感染或卡氏肺孢子虫感染在治疗过程中类似肺间质病变的影像学表现，需要综合治疗。 多发性肌炎 / 皮肌炎继发的肺间质病变不仅有肺部表现，还有肌肉坏死症状，甚至出现肾功能衰竭问题，对这些其他系统疾病表现较重的治疗，应该综合考虑。药物治疗主要是口服激素治疗，尤其是早期给予大剂量的激素冲击治疗。而早期的激素冲击治疗必须把握好时机，由于肺间质病变特别容易合并感染，如果不在早期进行激素冲击治疗，由于患者的肺部基础条件差，到后期再进行激素冲击治疗无法耐受，就好比雪上加霜。分析患者预后死亡原因，有时以为感染是第一位原因，其实很多患者是由于肺功能差，死于肺间质病变合并感染，并不是单纯由感染造成。出现耐药性的感染往往可预示患者预后不佳。同时还要注意联合用药如霉酚酸酯、他克莫司、环孢素A等免疫抑制剂，对于重度 CTD-ILD 患者，应尽快进行大剂量环磷酰胺治疗；病情维持稳定后更换为口服霉酚酸酯（适合轻、中度 CTD-ILD）、硫唑嘌呤，逐渐减少激素用药。 对 CTD-ILD 患者经过急性期治疗后，还要进行达标治疗，每 1 ～ 3 个月进行一次评估，如病情稳定，肺功能改善，继续进行治疗和长期随访；如病情进展，有两个选择方案，一是加大激素用药量，同时预防感染发生。二是大剂量环磷酰胺治疗。如肺功能特别差的重度 CTD-ILD 必须进行霉酚酸酯、硫唑嘌呤联合用药。还有一些患者应用特发性肺间质病变（IPF）的治疗药物吡非尼酮无效，吸氧仍然憋气严重，经过大剂量环磷酰胺（每周 1 次 1g），2 月后肺功能明显改善。 对于重度、难治性的 CTD-ILD 患者，尤其是合并炎症，有时可联合应用 CD20 单克隆抗体治疗。 目前因红斑狼疮脑病、肾病死亡率明显下降，CTD 相关的 ILD 与肺动脉高压成为影响CTD 患者预后和死亡的最重要原因。风湿免疫科的医师希望能与呼吸、病理、检验免疫、基础免疫的研究者密切合作，找到更好的生物标记物和治疗药物，以改善这些患者的预后和生活质量。 苏暄.结缔组织病相关肺间质纤维化临床诊治的“协和经验”——中华医学会风湿病学分会副主任委员、北京协和医院张烜教授谈CTD-ILD最新诊疗进展[J].中国医药科学,2017,7(17):1-4. 赛氏 | 云学苑 |
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