两可试剂的区域选择性-软硬酸碱理论及应用

一.

两可亲核试剂

两可亲核试剂是指亲核试剂的亲核基团中存在两个或多个带有一对孤对电子的亲核质点。亲核性高的称为“主亲核质点”，活性低的称为“副亲核质点”。主亲核质点进攻亲电质点生成主产物，副亲核质点进攻亲电质点生成副产物。若两可亲核试剂在主反应进行时，副反应同时进行，则属于问题亲核试剂。

二.

区域选择性的影响因素

01

软硬酸碱理论

在Lewis酸碱理论基础之上提出了广义酸碱的概念，进而提出了软硬亲核试剂或亲电试剂的概念，对于正确理解亲电质点的属性和二者之间的关系有很大帮助，有助于预测两可亲核试剂的区域选择性 。

广义酸：具有空轨道，是外来电子对的受体，亲电试剂；

广义碱：电子对的给予体，亲核试剂。

酸碱的软硬程度就是原子对外层价电子束缚松紧的程度。

① 软碱给体原子电负性低，可极化性大，易被氧化，对外层价电子束缚松散，负电荷高度分散；

② 硬碱给体原子电负性高，可极化性小，难以氧化，对外层价电子束缚牢固，负电荷高度集中；

③ 软酸受体原子较大，有较少正电荷，正电荷高度分散，价电子层包含易于激发的未成对的P电子或d电子，对外层电子束缚松散，具有高度的可极化性和低电负性；

④ 硬酸受体原子较小，有较多正电荷，正电荷高度集中，价电子层无未成对电子，具有较低的可极化性和高电负性，对外层价电子束缚牢固。

软亲核质点包括有机铜，有机钯，烯，碳负离子，酰胺氮原子，烯醇盐碳原子；硬亲核质点包括羰基氧原子，格式试剂，酰胺氧原子，酚氧负离子，软亲电质点包括具有高度极化度的后过渡金属（Mn,Fe,Ni,Cu,Zn,Ru,Rh,Pd）, 不饱和双键碳原子，缺电子烯，烷基碘化物，Sn2反应中的碳原子。硬亲电质点包括前过渡金属（Sc,Ti,Zr,Cr）,三氟甲磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯，烷基硫酸酯，三烷基氧鎓盐，缺电子卡宾，烷氧基鏻盐中间体，羰基碳，Sn1反应中的碳正离子。

同一周期，原子序数越大，离子半径越小，硬度越来越高，硬度：O->N->C-

硬碱倾向于与硬酸反应，软碱倾向于与软酸反应，二者反应速率高，产物非常稳定。软酸与硬碱或软碱与硬酸反应时，反应速率慢，产物不够稳定；软酸与软碱反应倾向于生成共价键，硬酸与硬碱反应倾向于生成离子键。

02

溶剂反应

很多情况下，反应溶剂也能够影响两可亲核试剂中亲核质点的相对亲核活性。离子型两可亲核试剂越自由，越有利于电负性大的硬亲核质点反应，但是电负性大的亲核质点受溶剂或者平衡离子的限制却越大。在醇类等质子型溶剂中，两可亲核试剂中电负性大的亲核质点与醇的活泼氢原子形成氢键，其溶剂化程度比电负性小的亲核质点高，导致其亲核活性降低，从而有利于电负性小的亲核质点反应。

在DMF，DMSO 等极性非质子溶剂中，两可亲核试剂中的两个亲核质点均不会被显著溶剂化，而对两可亲核试剂中金属阳离子的溶剂化却非常显著。所以电负性大的亲核质点受溶剂和金属阳离子的束缚小而比较自由，从而有利于电负性大的亲核质点反应。这个规律在控制两可亲核试剂的区域选择性方面非常有用。

β-萘酚钠为两可亲核试剂，亲核质点为电负性较大的氧负离子和电负性较小的邻位碳原子，在于溴苄的烷基化反应时，溶剂对选择性影响很大。在DMF中，有95%的O-烷基化，而在三氟乙醇中有85%的C-烷基化。将阳离子从锂离子变为体积较大的钾离子时，亲核试剂中电负性大的亲核质点氧负离子变得更自由，O-烷基化的比例提高。