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在本届AAD上，生物制剂仍是皮肤病学领域的焦点话题之一。日前，美国皮肤病学会（AAD）年会在美国马萨诸塞州波士顿圆满落幕。在本届AAD上，生物制剂仍是皮肤病学领域的焦点话题之一。现在生物制剂已经成为银屑病治疗的常规选择，应用日渐广泛。但在临床实践的复杂情境中，生物制剂的应用也面临着许多问题： 儿童银屑病患者、难治性银屑病患者等特殊人群应怎样选择治疗方案？ 生物制剂能否改善银屑病共病？ 在疫情反复的大环境下，生物制剂治疗是否安全？ AAD大会上，来自全球各国的皮肤病学专家围绕这些问题进行了探索。本文将整理精华，以飨读者。 真实世界研究受试者来源多样，临床观察与随访时间较长，更易反映出新药及治疗措施的远期效应及其不良反应[1]，因此日益成为医疗卫生领域关注的焦点。在本届AAD上，多项生物制剂真实世界研究公布结果，为医生提供了更贴近临床的证据与参考。 SERENA研究为一项大型观察性研究，预期将随访5年。其中期结果分析共纳入1755例患者，平均年龄为48.4岁，BMI为28.8kg/m2，随访时间至少3年且入组后至少接受过一剂司库奇尤单抗治疗。结果表明，该研究中司库奇尤单抗治疗1/2/3年留存率分别为88.3%、75.7%和68.2%。安全性结果显示，未发现新的安全性信号。该中期结果表明，真实世界中，司库奇尤单抗长期治疗持续性与安全性良好[2]。 银屑病症状复杂，皮损分布广泛，头皮、甲、掌跖等部位均可受累。这些特殊部位的皮损不仅严重影响患者生活，也为治疗带来了一定难度。一项分析探索了银屑病生物制剂疗效的预测因子。研究者对三项真实世界研究（PROSPECT研究、SERENA研究与REALIA研究）的结果进行汇总，共纳入1759例具有基线与6个月随访PASI评分的银屑病患者，应用多因素逻辑回归分析进行评估。结果显示，身体质量指数（BMI）是司库奇尤单抗治疗应答的强预测因子，超重/肥胖的患者经治疗后达到PASI 90的可能性显著低于低体重/正常体重的患者。此外，患者是否曾使用过其他生物制剂与基线PASI评分可影响PASI 90应答[3]。 然而，特殊部位是否受累（甲、掌跖、头皮、生殖器）以及受累特殊部位数量（1、2或≥3）与PASI 90/100（即皮损清除/完全清除）应答率并无显著的相关性（图1）。这表明，患者是否合并特殊部位受累，对司库奇尤单抗治疗后效果无显著影响[3]。
图1 司库奇尤单抗治疗PASI 90/PASI 100应答的预测因素 随着生物制剂种类增多，头对头的疗效与安全性证据也不断累积，为临床决策提供了更多的参考信息。本届AAD上，头对头比较司库奇尤单抗和古塞奇尤单抗的ARROW研究公布了结果。 ARROW研究为一项16周的随机、开放标签、平行组试验，共纳入40例使用乌司奴单抗治疗效果不佳的银屑病患者（所有患者均接受实验室剂量以上的乌司奴单抗治疗至少24周），分为两组分别接受司库奇尤单抗与古塞奇尤单抗治疗。疗效不佳的定义为：PASI评分为1分~10分，且有≥1个难治性“目标”斑块皮损[整体临床评分（TCS）≥6]。其研究主要终点为16周时目标皮损达到TCS 0-2（即清除或几乎清除）的患者比例。研究者还通过皮肤活检（全基因组转录谱与免疫组织化学）进行进一步探索[4]。 结果显示，与古塞奇尤单抗组相比，司库奇尤单抗组在16周时TCS达到0-2的比例在数值上更高，但未达到统计学差异（60％ vs 40％，p=0.0175）。活检分析表明，银屑病转录组（PTSR，即患者基线时皮损与正常皮肤中差异表达的mRNA）共3226个。16周时，司库奇尤单抗调节的PTSR mRNA数量显著高于古塞奇尤单抗（72.1% vs 48.0%）。在受司库奇尤单抗调节的PSTR基因中，下调基因和上调基因的总体改善率分别高达84.8%和85.9%（图2）[4]。
图2 司库奇尤单抗和古塞奇尤单抗治疗使用乌司奴单抗效果不佳的银屑病患者，对PTSR调节的作用 此外，72.2％接受司库奇尤单抗治疗的患者在16周时获得了良好的组织学应答（定义为清除银屑病样组织图像、皮肤变薄、细胞增殖减少以及未见角蛋白16染色）[4]。 IL-23/Th17轴在银屑病发病中起重要作用，但值得注意的是，并非所有IL-17A均由IL-23依赖的途径产生。该研究结果提示，在使用IL-12/IL-23抑制剂疗效不佳银屑病患者中，或存在不依赖IL-23的致病机制。该结果也表明，对于使用乌司奴单抗疗效不佳患者，使用司库奇尤单抗治疗效果优于古塞奇尤单抗[4]。 另一项研究同样从分子层面评估了司库奇尤单抗的治疗效果。ObePso-S研究中，入组患者按照2:1的比例随机接受司库奇尤单抗治疗或安慰剂治疗12周。在基线和12周时进行脂肪组织活检，将82例银屑病患者在基线与12周时活检组织中的mRNA表达与17例BMI匹配的健康对照组进行对比[5]。 结果显示，基线时与对照组相比，皮损与非皮损处脂肪组织中，分别有660（358↑，302↓）和576（410↑，166↓）种转录物表达存在差异。上调表达最多的转录物包括LCN2，PI3与S100A712，为正常水平的三倍以上。12周时，与安慰剂组相比，司库奇尤单抗治疗组的活检结果显示，脂肪炎症转录物LCN2、PI3和DEFB4显著减少（p＜0.01）[5]。 结果证实，与BMI匹配的对照组相比，中重度银屑病患者的真皮下脂肪组织具有明显的炎症特征。司库奇尤单抗可特异性地阻断IL-17A，调节皮损和非皮损脂肪组织中的疾病相关炎症产物[5]。 心血管疾病是银屑病的常见共病之一，可对患者生命健康造成严重威胁。一项事后分析汇总了19项临床3/4期研究的数据，评估9197例患有银屑病、银屑病关节炎或中轴型脊柱关节炎的患者接受司库奇尤单抗治疗后心血管（CV）风险因素的水平。评估内容包括传统CV风险因素（BMI、空腹血糖、血压、胆固醇和血脂）与炎症性CV风险因素[高敏C反应蛋白（hsCRP）和中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）]。将银屑病关节炎/中轴型脊柱关节炎患者中基线hsCRP>10mg/L和银屑病患者中基线hsCRP>4mg/L的人群定义为高危人群，进行亚组分析[6]。 结果显示，接受司库奇尤单抗治疗的患者中，所有传统CV风险因素的水平在1年时间内保持稳定。接受司库奇尤单抗治疗的银屑病患者在12周时hsCRP/NLR水平迅速下降，显著低于安慰剂组（p＜0.01），且在1年的治疗过程中维持[6]。另一项为期5年的小样本探索性分析也显示，司库奇尤单抗治疗可诱导患者hsCRP和NLR持续降低[6]。
图3 接受司库奇尤单抗治疗的患者hsCRP/NLR水平持续下降 近年，生物制剂陆续获批儿童银屑病适应症，为儿童患者提供了更丰富的治疗选择。司库奇尤单抗为目前唯一在美国、欧盟、中国均获批用于儿童银屑病的生物制剂，同时也是中国目前唯一一个有儿童银屑病适应症的白介素类生物制剂。本届AAD上公布了司库奇尤单抗治疗儿童银屑病三期临床研究的最新结果。 该研究入组患者84例，按体重分层，并按1：1随机分为低剂量组（LD；体重＜50kg剂量为75mg；体重≥50kg剂量为150mg）与高剂量组（HD；体重＜25kg剂量为75mg；体重≥25kg＜50kg剂量为150mg；体重≥50kg剂量为300mg）[7]。 结果表明，52周时，无论是LD组或HD组，大多数患者均同时达到了儿童皮肤病生活质量指数（CDLQI）0/1与PASI 75。两组中，CDLQI 0/1和PASI 90同时达标的患者比例均为54.8％（图4），超过一半。用BSA评估皮损改善，结果同样表明，大多数患者可同时获得皮损症状与生活质量的显著改善（图5）[7]。
图4 两组患者中，同时达到CDLQI 0/1与PASI 75/90/100的比例
图5 两组患者中，同时达到CDLQI 0/1与BSA＜3％/＜1％或BSA改善≥75％的比例 当下国内多地疫情出现反弹，银屑病患者应该如何做好疾病管理，平稳度过这一特殊时期？AAD上新鲜出炉的司库奇尤单抗安全性分析或能为广大患者提供一定参考。 研究者汇总了来自所有临床试验和上市后安全性监督的数据，对包括COVID-19在内的呼吸道感染（RTI）的数据进行分析评估。研究共纳入11232例银屑病患者，结果显示，在接受司库奇尤单抗150mg/300mg/任意剂量的银屑病患者中，RTI的暴露调整后发生率（EAIRs）分别为42.1/47.5/46.6每100患者-年，其中病毒RTI的EAIRs分别为7.1/7.4/7.3每100患者-年。严重RTI与导致停药的RTI在不同剂量组中发生风险均较低[8]。 对COVID-19感染的风险因素（年龄＞65岁、糖尿病、高血压、BMI≥40kg/m2、心脏病、呼吸系统疾病）进行分析，评估伴有风险因素与不伴风险因素的患者发生RTI的相对风险（EAIR比率），结果如下表[8]。 表1 伴COVID-19感染风险因素的患者使用司库奇尤单抗后发生RTI的相对风险
定期安全性更新报告（PSUR）的数据显示，2019年12月26日至2020年12月25日期间，接受司库奇尤单抗治疗的患者中，共有952例感染COVID-19。进一步分析显示，暂无证据表明司库奇尤单抗治疗可显著改变COVID-19感染率或其自然病史[8]。 司库奇尤单抗治疗的银屑病患者中，临床试验与上市后监测的汇总数据与既往研究一致，未出现新的安全性信号。对PSUR中COVID-19病例进行分析，结果提示司库奇尤单抗不会增加COVID-19感染风险或导致新冠肺炎恶化[8]。 ●司库奇尤单抗可特异性地阻断IL-17A，调节银屑病患者皮损和非皮损脂肪组织中的疾病相关炎症产物。 ●在使用IL-12/IL-23抑制剂疗效不佳银屑病患者中，或存在不依赖IL-23的致病机制。对于这部分患者可考虑使用司库奇尤单抗，靶向抑制IL-17A，改善临床症状。 ●银屑病患者接受司库奇尤单抗治疗后，hsCRP/NLR等炎症性CV风险因素持续降低。 ●儿童银屑病患者接受使用司库奇尤单抗，皮损症状改善的同时生活质量得到显著提高。 ●汇总临床试验与上市后监管数据表明，司库奇尤单抗导致的严重RTI发生风险低，且司库奇尤单抗不会增加COVID-19感染风险或导致新冠肺炎恶化。 [1]曹越, 等.武警医学, 2017, 28(4):4. [2]Institute for Health Services Research in Dermatology and Nursing, University Medical Center Hamburg, Germany,et al.AAD 2022.#33596. [3]Institute and Comprehensive Centre of Inflammation Medicine, University of Lübeck, Lübeck, Germany,et al.AAD 2022.#33991. [4]Laboratory of Investigative Dermatology, The Rockefeller University, New York, NY, United States of America,et al.AAD 2022.#35098. [5]Sandra Garcet,et al.AAD 2022.#33156. [6]Merola JF,et al.AAD 2022.#33257. [7]John Browning,et al.AAD 2022.#33047. [8]Division of Rheumatology and Clinical Immunology, Department of Medicine IV, Ludwig-Maximilians-University, Munich, Germany,et al.AAD 2022.#34346. |
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来自： 余元子 > 《结核病与生物制剂》
