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类风湿性关节炎（RA）的治疗有一种绝望的气氛。随着每一次新的药物研发失败，都无法可靠地阻止疾病的进展，医学界越来越大胆地尝试更强大、更具潜在危险的药物。许多最新的疾病修饰抗风湿药物（DMARD），如甲氨蝶呤，都是免疫抑制剂；最新的单克隆抗体作为最后的抗癌药物开始了生命。  在被改造为治疗关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和其他自身免疫性疾病的药物之前，这类药物也被称为抗肿瘤坏死因子（anti-tumor necrosis factor，anti-TNF）药物，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，通常用于那些在传统化疗无效后癌症复发的患者。抗TNF药物（称为“生物DMARDS”）通过中和细胞及其膜内的TNF发挥作用。这些蛋白质被认为在类风湿性关节炎的发展中起着核心作用，过量存在于类风湿性关节炎患者的血液和关节中，导致炎症。抗肿瘤坏死因子药物阻断肿瘤坏死因子的作用，从而减轻炎症。 然而，TNF在身体中也起着其他一些主要作用。众所周知，至少在动物模型中，TNF有助于抵抗体内感染。TNF在自然杀伤细胞活性中也起着核心作用，尽管自相矛盾的是，它也有一些促瘤作用。然而，一个相当明显的问题仍然存在：关闭身体对感染的反应及其对肿瘤生长的控制不会导致严重的感染或癌症吗？ 最近，美国梅奥诊所（Mayo Clinic）的一些研究人员对所有抗TNF抗体的药物试验进行了一次重要的回顾，并以响亮的“是”回答。该综述得出结论，抗TNF治疗至少使RA患者患恶性肿瘤（淋巴瘤，加上皮肤、胃肠道、乳腺和肺部肿瘤）的风险增加了三倍，并使严重感染（即需要抗菌治疗和住院治疗）的风险增加了一倍。此外，该研究还发现了“剂量依赖性”效应；服用的药物剂量越高，患者受到不良影响的可能性越大。服用高剂量该药物的患者患癌症的可能性是普通人的四倍多。该综述涉及两种获准临床使用的抗肿瘤坏死因子药物：不可命名的英夫利昔单抗（Remicade）和更大剂量的阿达木单抗（Humira）。第三种产品依那西普（Enbrel）也获得了许可，但其结合能力不同，因此未纳入梅奥研究。 然而，最近一项关于依那西普的研究显示，与对照组患者中无恶性肿瘤的患者相比，服用依那西普的患者中实体恶性肿瘤的发病率显著增加（89名患者中有6名实体癌患者使用依那西普加环磷酰胺治疗）。在“荟萃分析”中，来自明尼苏达州梅奥诊所的一组研究人员综合了这两种授权药物在12周或更长时间内的所有随机安慰剂对照试验结果。共进行了9次此类试验，近3493名患者服用活性药物，约1512名患者服用安慰剂。调查人员还调查了这两种许可药物的制造商。  实际统计数据显示，与荟萃分析报告的风险相比，风险更高。在3493名至少服用一剂抗肿瘤坏死因子药物的患者中，有24人患上了恶性肿瘤，而对照组只有两人。此外，向美国食品和药物管理局报告的安全数据显示了更大的数字：与对照组中的三个相比，服用该药物的患者共有37个恶性肿瘤。尽管如此，梅奥诊所的研究人员选择不统计7例在研究期间发生但被认为与药物无关的皮肤癌，以及6例在研究实际完成后发生的恶性淋巴瘤。最终的汇总分析得出结论，与安慰剂组相比，服用该药物的患者患恶性肿瘤的风险是安慰剂组的3.3倍。 在接受药物治疗的患者中，另有126名患者出现严重感染，而对照组为26人。 这类药物的主要感染风险被认为是肉芽肿性感染（如肺炎或肺结核）。然而，只有10%的严重感染属于这种类型。事实上，荷兰最近的一项研究表明，服用这些药物的患者中，多达四分之一会出现皮肤感染、皮疹或湿疹。 梅奥临床荟萃分析的结果与德国生物制剂注册中心的研究结果相似，后者表明服用英夫利昔单抗的患者严重感染的风险增加了两倍。到目前为止，制药公司声称由抗肿瘤坏死因子治疗类风湿关节炎引起的恶性肿瘤是罕见的。只有一项针对18000多名患者的单药研究，比较了接受甲氨蝶呤或抗TNF药物的患者，发现使用单克隆抗体的患者患血液恶性肿瘤的风险增加。这项荟萃分析的结果证实了这种乐观的观点。 国家临床证据研究所（NICE）是一个为英国国家卫生服务提供建议的组织，现在正在重新评估这些药物的处方范围。梅奥诊所的研究人员建议英夫利昔单抗每八周超过3毫克/千克的剂量可能会导致问题。事实上，这项研究表明服用更高剂量的药物没有额外的益处。 |
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