肝细胞癌01.流行病学

肝恶性肿瘤仍然是一个全球性的健康威胁，2025年预计发病人数将超过一百万例。肝细胞癌（HCC）是最常见的肝恶性肿瘤类型，占约90%的比例。尽管在西方国家中，与代谢综合征或糖尿病相关的非酒精性脂肪肝正在成为更常见的风险因素，然而乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染仍是HCC发生发展的主要风险因素。此外，非酒精性脂肪肝相关的HCC也有着独特的分子发病机制。约25%的HCC中出现了潜在的可操作突变，然而这尚未转化为临床实践。因为需要组织或液体活检的分子信息，所以目前基于非侵入性的诊断仍是一个挑战。现在，主要的进步已经影响了晚期HCC患者的管理。根据III期试验，有6种系统性治疗已获批（阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、索拉菲尼、仑伐替尼、卡博替尼以及雷莫芦单抗），另外有3种疗法基于其有效性的证据，已获FDA加速批准。新的试验正在探索组合疗法，包括检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂或抗血管内皮生长因子疗法，甚至是2种免疫治疗的结合。这些试验的结果将有希望改变HCC所有演变阶段的管理格局。我们翻译此综述，对肝细胞癌进行全面的介绍，希望对各位果友有所帮助。

图1图注部分由果友巅峰翻译，在此感谢！

引言

肝癌仍然是一个全球性的挑战，其发病率在全球范围内不断增长^1，2。据估计，至2025年，每年将有超过100万人罹患肝癌³。肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，约占总病例数的90%。乙型肝炎病毒（HBV）感染是HCC发展的最重要的风险因素，约占总病例数的50%⁴。由于患者使用抗病毒药物获得了持续病毒应答（SVR），所以患有丙型肝炎病毒（HCV）感染所导致的风险已经大大降低⁵。尽管如此，即使在HCV清除后，肝硬化患者仍被认为有较高HCC发病的风险。与代谢综合征或糖尿病有关的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）正在成为HCC增长最快的病因，特别是在西方国家⁶。此外，关于突变特征的报导已经确定马兜铃酸和烟草是HCC的致病辅助因素⁷。HCC的分子发病机制根据不同的基因毒性损伤和病因有所不同。尽管我们对该疾病的病理生理学驱动因素的理解已经有所提高，但这些知识还没有转化为临床实践。大约25%的HCC肿瘤出现了可操作的突变；然而，大多数的突变的发生率＜10%，从而使概念验证的研究复杂化^7，8。确实，HCC中的主导性突变驱动因素，如TERT、TP53和CTNNB1仍然无法成药⁹。此外，将分子和免疫分类转化为指导治疗的生物标志物仍在研究中。目前，我们对NASH相关的HCC机制的理解有了具体进展，对肿瘤微环境、特别是免疫系统和血小板激活在HCC的病理生理学中的作用有了新的认识^10，11。

HCC的诊断往往基于非侵入性标准，尽管在临床实践中越来越需要利用组织活检对肿瘤进行分子鉴定^12，13。在预防方面，除了预防HBV感染的疫苗和HBV和HCV感染后的抗病毒治疗外，累积的数据也支持咖啡和阿司匹林的预防作用¹⁴。自2010年代来，HCC的管理有了明显的改善^{8，12，13，15}。肝切除和肝移植一直是HCC病例的主要治疗方式。对病人选择的改善使手术切除效果得到了提高，并显著提高了肿瘤降期超过米兰标准的肝移植后10年生存率^12，16。尽管其他技术取得了进展，但局部射频消融仍是非外科的影像引导下消融治疗早期HCC的主力¹⁵。由于随机对照试验（RCTs）迄今为止取得的阴性结果，因此，在这些潜在的治疗方法之后，预防复发的辅助治疗仍是一个未得到满足的医疗需求。对于中期HCC来说，经动脉化疗栓塞（TACE）是最广泛使用的治疗方法，也是过去20年的标准治疗¹⁷。经动脉放射栓塞术在II期试验中显示出疗效¹⁸，但尚未被指南确立为主要的标准治疗。其他的局部治疗方法或放射肿瘤学方法预计在短期内不会改善以上治疗的中位生存。

目前，包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体的系统性治疗对HCC的传统疗法提出了挑战。据估计，大约有50-60%的HCC患者在其一生中会使用系统性治疗，尤其是在疾病的晚期阶段⁸。在过去的5年中，该领域见证了系统性疗法发展的实质性进展，有研究报导患者的总生存率和生活质量都有明显的提高⁸。例如，晚期HCC患者的疾病自然进程涉及的中位生存期约为8个月，而已获批的阿替丽珠单抗（抗PDL1抗体）与贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）的组合使这一预期寿命延长了一倍多，并改善了患者报告的结局指标¹⁹。索拉菲尼²⁰和仑伐替尼²¹仍然是最有效的单药治疗方法。在单药治疗进展的情况下，瑞格菲尼²²、卡博替尼²³和雷莫芦单抗²⁴也被证明可以提高生存率。单药ICI为15-20%的应答者提供了可观的临床获益，但到目前为止，区别应答者的生物标志物还未确定^25，26。此外，研究联合疗法疗效的III期临床试验正在进行中，即把ICI与TKIs结合起来，或把PD1/PDL1轴抑制剂与CTLA4抑制剂结合起来。这些试验的结果预计将改变HCC所有演变阶段的管理格局。本文提供了自我们第一次综述以来的HCC发病机制和治疗的最新进展¹。我们讨论了非酒精性脂肪性肝疾病（NAFLD）和NASH对HCC发展的贡献越来越大，以及与这一风险因素相关的具体关键分子机制。此外，我们还总结了当前在流行病学、诊断、筛查和管理方面的知识和动态。特别的，我们描述了新疗法所产生的基于证据的数据，以及新的联合疗法在辅助治疗以及在中、晚期HCC中的前景。最后，我们讨论了生物标志物、液体活检和患者报告结局在这种恶性疾病的未来管理中的作用。

流行病学

肝癌是全球第六大最常见的恶性肿瘤，2018年有841080个新发病例，也是全球恶性肿瘤相关死亡的第四大原因³（图1）。尽管HCC的发病率和死亡率在欧洲不同地区和美国都在增加，但东亚和非洲的HCC发病率和死亡率最高²⁷。事实上，流行病监督及最终结果（SEER）报导，自21世纪初以来，HCC是美国恶性肿瘤相关死亡的最快增长原因，如果按这个趋势持续下去，预计到2030年HCC将成为恶性肿瘤相关死亡的第三大原因²⁸。

危险因素

90%以上的HCC病例发生在有慢性肝病的基础上。任何病因引起的肝硬化都是HCC的最大风险因素^12，13。HCC是肝硬化患者死亡的主要原因，这些患者每年HCC的发病率为1-6%²⁹。HCC的主要危险因素包括长期饮酒，糖尿病或肥胖相关NASH，以及HBV或HCV感染（图1）。其他不太普遍的HCC风险因素包括原发性胆汁性胆管炎引起的肝硬化、血色病以及α1-抗胰蛋白酶缺乏症。事实上，血色病引起的肝硬化患者罹患HCC的风险尤其高，在他们的一生中，患HCC的风险高达45%³⁰。

乙型肝炎病毒感染 在亚洲和非洲，HBV感染约占HCC病例的60%，在西方占20%⁴（图1）。HBV是一种DNA病毒，可整合到宿主的基因组中，诱发插入性突变，导致癌基因的激活³¹。即使未罹患肝硬化，HBV也会增加HCC的风险，尽管大多数HBV诱发的HCC患者在发病时患有肝硬化。东亚地区地方性HBV感染的高发率导致男性（40岁）和女性（50岁）的HCC风险超过成本-效应阈值，因此有必要开展监测项目。在非洲，30多岁或者40多岁的患者出现HCC，可能是由于暴露于黄曲霉毒素B1，其与HBV协同作用，增加HCC的风险³²。虽然许多地区还没有实施普遍的疫苗接种计划，但在亚洲的一些地区，HBV疫苗接种计划已经导致HCC发病率的下降³³。

丙型肝炎病毒感染 在北美、欧洲和日本，慢性HCV感染时HCC患者中最常见的基础肝病⁴（图1）。与HBV不同，HCV是一种RNA病毒，不会整合到宿主的基因组中，因此，HCC的风险主要在于那些发生肝硬化或慢性肝损伤并伴有桥接纤维化的病人。随着直接作用的抗病毒（DAA）疗法的使用，越来越多的HCV感染患者已经成功获得了持续病毒应答（SVR），从而使得HCC的风险降低了50-80%⁵。然而，一些患者，特别是少数民族、少数族裔以及来自社会经济地位低下地区的人，尚未接受HCV检测，仍然未意识到自己被感染³⁴。此外，HCV引起的肝硬化患者即使在SVR后仍有发展为HCC的持续风险（每年＞2%），因此应保持密切监测^35，36。

丁型肝炎病毒感染 丁型肝炎病毒（HDV）是一种RNA病毒，它的复制以及传染性需要HBV表面抗原的存在。据估计，全球有2000-4000万人收到HDV的影响，与单纯的HBV感染者相比，HDV与更严重的肝病进程有关，包括增加的纤维化和肝硬化的风险。同样，一些队列研究表明，与单独的HBV感染相比，HBV/HDV共同感染与HCC的风险增加有关。在迄今为止最大的一项研究中，急性HDV感染者（RR 6.1，95%CI2.8-11.7）或慢性HDV感染者（RR 3.9，95%CI 1.6-7.2）的HCC风险明显高于单纯的HBV感染者³⁷。

酒精 过量的酒精摄入会导致酒精性肝病、肝硬化和HCC。目前，越来越多的人因长期饮酒或NASH而出现肝硬化。酒精相关肝硬化的年发病率从基于人群研究中的1%到三级护理转诊中心的2-3%不等，根据不同的地理区域，占HCC的病例约15-30%³⁸。长期的酒精摄入也可以增加其他病因引起的HCC的风险；例如，一些研究显示，与不饮酒的人相比，饮酒的的HBV携带者的HCC风险增加³⁹。虽然饮酒与其他形式的肝硬化，特别是NASH有许多共同的病理生理过程，但有证据支持患者有明显的酒精特异性促肿瘤发生机制。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 人们肝硬化的另一个常见因素是NASH，其是糖尿病或肥胖症患者发展为HCC的前驱步骤。由于肥胖症的发病率越来越高，NASH已经成为世界大多数地区肝硬化的最常见原因。自2010年以来，归因于NASH的HCC的比例迅速增加，目前在西方国家占15-20%的病例⁶。此外，由于代谢综合征和NASH在其他肝病患者中同时存在，其人群归因比例可能大于20%⁴⁰。虽然NASH相关肝硬化的HCC年发病率（每年1-2%）低于病毒介导的肝硬化（每年3-5%），但其发病率＞1.1/100人-年，这表明监测是有成本效益的，因此应该实施⁴¹。一些研究表明，25-30%的NASH相关HCC病例发生在没有肝硬化的情况下，这阻碍了目前只针对肝硬化患者的监测项目的适用性。然而，来自国家退伍军人事务卫生系统的一项队列研究发现，非肝硬化NASH患者的HCC年发病率低于成本-效应阈值，因此建议不要进行监测^41，42。

年龄、性别及其他因素 一些社会人口学特征与HCC相关，特别是在肝硬化患者中。老龄是一个强危险因素，据报道，年龄大于70岁的人发病率最高⁴³。此外，HCC还具有明显的男性为主的特点（男女比例为2-3：1），这可能与男性的风险因素聚集以及性激素的差异有关⁴⁴。研究报告显示，少数种族或民族，特别是西班牙裔的HCC发病率高于白人。这种发病率的差异可能部分由于PNPLA3的单核苷酸变异的高发生率，这与NASH相关的HCC有关⁴⁵。流行病学研究也强调了与吸烟有关的HCC的风险增加⁴⁶。然而，除了有研究显示咖啡和阿司匹林有预防作用外，饮食在调节HCC风险方面的作用仍不清楚⁴⁷。