2022年3月30日，Karger医学电子期刊报告了一例ROS1融合阳性腺癌患者，在停止克唑替尼治疗后，由于克唑替尼相关肾囊肿（CARCs）的播散性无菌性炎症引起疾病爆发，导致脑转移迅速增长，这是一种不可控制的不良事件。ROS原癌基因1（ROS1）融合阳性肺腺癌约占所有肺腺癌的1%。最近的临床试验表明，ROS1酪氨酸激酶抑制剂，如克唑替尼和恩曲替尼，取得了高的反应率和较长的无进展生存期，并有轻微的不良事件。然而，停止使用分子靶向药物后，肿瘤会迅速生长，称为“疾病爆发”，这可能会导致患者预后不良。目前有关表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂的报道较多。而在停用除EGFR酪氨酸激酶抑制剂外的分子靶向药物后，肺癌中仅有少数病例出现疾病发作。
一名60岁的女性，有抑郁症和肺结核病史，体检时CT发现右下肺叶结节，入院就诊。她10年前戒烟，没有癌症家族史。影像学检查显示胸膜播散和纵隔淋巴结腺病（cT4N2M1a期、IVA）。支气管超声引导下经支气管穿刺抽吸纵隔淋巴结显示为腺癌。肿瘤样本的分子诊断显示ROS1基因重排，没有EGFR或ALK基因改变。基于ROS1基因重排的存在，开始口服克唑替尼治疗。根据实体肿瘤1.1版疗效评价标准，克唑替尼的疗效评估为部分缓解（PR），并以最小的不良事件保持其有效性。然而，克唑替尼开始治疗12个月后，CT显示右肾上极有一肿块向肾周脂肪突出。增强CT显示多囊性肿块，边缘及隔区增强。
图注：a.增强CT图像显示右肾上极肿块向肾周脂肪突出，病理诊断为克唑替尼相关肾囊肿（CARCs）。b.给药克唑替尼后，手术切口附近腹壁出现癌样无菌性脓肿。图中还显示了切除的右肾中残留的类似病变。
考虑到在克唑替尼治疗开始时未发现这一肿块，泌尿科行肾部分切除术。病理显示黄色肉芽肿性炎症，以含脂巨噬细胞等炎性细胞浸润为特征，纤维化伴透明化，血管无恶性、无微生物，与克唑替尼相关肾囊肿（CARCs）一致。图注：a.右侧肾部分切除术后，肉眼可见一个黄褐色肿块，伴有纤维化和囊性变，累及肾周脂肪。b.苏木精-伊红染色高倍视野显示黄色肉芽肿性炎症，以富含脂质的巨噬细胞等炎症细胞浸润为特征，纤维化伴透明化，含铁血黄素沉积。比例尺：20μm。
手术后第二天，再次使用克唑替尼。在重新使用克唑替尼22天后，患者出现发热。实验室资料显示C反应蛋白升高，后续CT显示手术切口附近腹壁及右肾周围有脓肿样炎症。考虑到抗生素（头孢克洛）没有效果，停用克唑替尼并进行手术清洗脓肿。无论是开始使用抗生素前的伤口拭子培养还是手术清洗标本培养均未检出细菌，提示这些弥散性无菌性病变与CARCs相似。考虑到第二次手术后实验室检查结果的改善，再次使用克唑替尼。然而，患者再次出现发烧，再次停用克唑替尼。停用克唑替尼后，C反应蛋白及发热均自行好转。停用克唑替尼后，CT显示原发肿瘤控制良好，没有任何其他明显病变，包括脑部病变。然而，停药后第25天，她因惊厥发作和右半身瘫痪转至急诊室。增强MRI显示多发脑转移性水肿。因此，在当前病例中，克唑替尼停药后的快速疾病进展被认为是一种“疾病爆发”。患者开始接受抗惊厥药（左乙替西坦）、地塞米松、浓缩甘油及全脑照射。考虑到地塞米松对右半身瘫痪没有促进改善作用，开始使用另一种具有高中枢神经系统（CNS）渗透的ROS1酪氨酸激酶抑制剂恩曲替尼。偏瘫得到改善，随后在恩曲替尼给药第14天进行MRI检查，显示脑转移灶明显消退，周围出现脑水肿。在恩曲替尼治疗后3个月，疾病得到很好的控制，没有脑病变复发。
图注：a.急诊住院前26天获得的增强CT图像，未发现脑转移。b.急诊住院的增强磁共振图像显示脑转移伴脑水肿的“疾病爆发”。c. 恩曲替尼开始治疗14天后，同样病变的图像明显消退。
根据当前病例的经验，当ROS1融合阳性肺腺癌因不良事件而停止分子靶向药物治疗时，应注意疾病爆发，特别是脑部。当克唑替尼因不良事件需要停药时，如无疾病进展且无法控制的克唑替尼相关肾囊肿（CARCs），与停用克唑替尼相比，换用恩曲替尼可能是更好的选择。
