|
糖类和蛋白质是各种生命活动中不可或缺的生物活性成分，在细胞识别、蛋白质折叠、炎症、神经生物学感染等生物过程中发挥着至关重要的作用。特别是吲哚-C-糖苷支架与天然N-核苷相似，其潜在的抗癌和抗病毒活性已成为生物学研究的主题。近日，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室梁永民教授课题组在吲哚N1位引入吡啶/嘧啶作为导向基，氯代糖苷作为糖基供体立体选择性合成了一系类吲哚和色氨-C-糖苷。相关文章发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00602）上。 
课题组长期从事金属有机化学和现代有机合成方法学，已取得了一系列重要成果，目前已经在Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Commun., Org. Lett.等期刊上发表论文140余篇。
梁永民教授（Professor Yong-Min Liang），中国化学会会士，萃英学者二级教授、博士生导师。1989年7月毕业于陕西师范大学化学系，1992年6月毕业于兰州大学化学系获硕士学位，同年留有机化学教研室任教，1998年12月获得理学博士学位。2001年至2002年在台湾清华大学化工系进行合作研究。2002年6月至2006年2月受聘中科院兰州物理化学研究所“百人计划”特聘研究员；现任兰州大学化学化工学院院长、国家“有机化学创新群体”学术骨干成员。1995、1998年获甘肃省科技进步三等奖，2002、2008年两次获甘肃省自然科学二等奖。 钯催化的C-H糖苷化立体选择性合成吲哚2,3-二糖苷和色氨-C-糖苷 高效和立体选择性的合成复杂的吲哚-C-糖苷仍然具有挑战性。过渡金属催化的C-H糖基化策略已被证明对合成吲哚和色氨酸-C-糖苷非常有效（Nat. Catal. 2019, 2, 793-800；CCS Chemistry, 2020, 2, 1729-1736；Chin. J. Chem. 2021, 39, 571-576）。糖基氯化物作为一种容易获得的糖基供体，用于糖基化反应已经得到了很好的发展，但是对于此类反应导向基的使用还很局限。因此，仍需要开发用于合成吲哚和色氨-C-糖苷支架的通用的导向基团。作者设想，在吲哚的N1位引入一个导向基团如嘧啶，Pd(II)物种可以经历协同金属化-去质子化（CMD）过程产生的钯环进一步官能团化。这种反应的成功可以：（i）提供一种高效的策略，使难以获得吲哚或色氨-C-糖苷支架更容易获得；（ii）扩大Pd催化的C-H糖基化反应；（iii）促进新的化学反应设计和开发，例如2,3-二糖基吲哚的一锅立体选择性合成。值得注意的是，对于吲哚二糖基化一锅法合成比以前的报道更高效。 
图1. 合成策略
（来源：Org. Lett.） 起初作者以1-(pyrimidin-2-yl)-1H-indole和糖基氯作为模型底物用于优化反应，反应在最优条件下以66%的收率得到立体专一的2,3-二糖基吲哚衍生物。为了考察该合成方法的底物适用范围，作者考察了一系列含有不同取代基团的吲哚底物进行二糖基化反应。随后又对吲哚C2糖基化底物进行了考察，不同取代的吲哚和色氨酸、氯代吡喃和呋喃糖都能以中等或中等偏上的收率得到目标产物（图2）。 
图2. 底物适用范围研究 （来源：Org. Lett.） 为了证明这一策略在有机合成中的潜在应用价值，作者在最佳反应条件下以呋喃氯代糖苷作为糖基化试剂对该反应体系进行克级反应实验，最终以51%的收率得到相应的目标化合物3a。此外，作者又对4a进行了脱保护实验，为活性检测提供了可能性，因为药物分子和天然产物通常具有未受保护的糖类骨架结构（图3）。 
图3. 克级反应和底物脱保护实验 （来源：Org. Lett.） 总结： 综上所述，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室梁永民课题组报道了钯催化的吲哚和色氨与糖基氯供体的C-H糖基化反应。该反应为一锅法立体选择性合成2,3-二糖基吲哚和色氨酸-C-糖苷提供了有效途径。同时，5种氯代糖苷参与该反应并且具有良好的立体选择性。通过底物脱保护实验和克级反应说明该反应具有潜在的应用价值。在机理上，关键的双核钯(II)中间体通过X射线单晶衍射表征，吲哚糖基化序列依次为C3和C2。 该研究得到国家自然科学基金（NSF 21772075和21532001）的大力支持，相关成果发表在Organic Letters上。感谢武全香教授（兰州大学）帮助分析核磁共振谱图。兰州大学的丁亚楠博士是该论文的第一作者，刘雪原教授与梁永民教授为本文的通讯作者。
|
