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CK注：颅咽管瘤是一个偏良性的肿瘤，而该肿瘤的发生和细胞衰老密切相关。在机制研究上近年取得很大进步，两型肿瘤中，某些肿瘤的钙化机制和牙齿发育类似，而抗衰老药物有望用于治疗研究...... 既往关于颅咽管瘤的内容： CK's Endocrine Notes NRDP2021 2021疾病导论系列 颅咽管瘤 craniopharyngioma 陈康 编译 摘要 颅咽管瘤是沿颅咽管发生的罕见低度恶性组织学异常肿瘤。 两种组织学亚型：
两种亚型在发生和年龄分布上有所不同：
驱动基因：
临床中如发现颅内压升高、视力障碍和内分泌缺陷引起的临床表现，则提示应进行影像学检查，优先考虑磁共振成像。 治疗包括神经外科手术和放疗；囊内化疗用于单囊ACP。 虽然长期存活率很高，但由于与视交叉、下丘脑和垂体的解剖关系密切，生活质量和神经心理功能经常受损。 事实上，下丘脑受累和治疗（手术或放疗）相关的下丘脑病变经常导致下丘脑肥胖、躯体疲劳和心理社会缺陷。 鉴于这些肿瘤的罕见性，优化基础条件和国际合作的努力应成为研究的重点。 概述 颅咽管瘤（CPs）是一种罕见脑肿瘤，主要通过手术和放疗进行治疗。CPs因起源于颅咽管上皮的残余(称为Rathke囊，是发育中的口腔顶部的内陷，产生垂体前叶)，而位于蝶鞍(即蝶骨中凹陷，包含垂体；鞍内)或鞍上。 虽然CPs可在沿垂体-下丘脑轴的任何一点发生，即从蝶鞍到大脑的第三脑室，但约50%起源于第三脑室底水平，于漏斗和/或丘脑下部区域(包括重要的下丘脑)中，并主要扩展到第三脑室腔。 认识这些病变和下丘脑核团之间的密切接触关系，是避免下丘脑过度损伤的基础。极少数情况下，CPs可以发生在其他位置，如桥小脑角；这种肿瘤的起源仍不清楚，但Gardner综合征(一种常染色体显性息肉病)患者中可观察到高比例的所谓异位CPs。 与恶性肿瘤不同，CPs不会扩散，但已有报道由于术中肿瘤组织“溢出”而导致脊柱扩散的病例。 在儿童中，由头痛、视力障碍、生长迟缓以及中枢性尿崩症(垂体或下丘脑精氨酸加压素缺乏导致低渗尿产生)引起多尿-多饮水的等综合症状是CP的高度指征。 在成人中，内分泌缺陷如性功能受损、颅内压升高的临床表现(如头痛)和下丘脑综合征(如体温调节、生长和水平衡的中断)是主要症状。 虽然CPs通常组织学分级较低(即WHO I级)，但由于CPs的位置（下丘脑-垂体）以及此区域肿瘤相关和/或治疗相关损伤，患者的预后和结局经常受损。 CP的两种组织学亚型，造釉质型颅咽管瘤和乳头状颅咽管瘤，在发生和年龄分布上有所不同(图。 ). ACPs影响所有年龄组，是更常见的亚型，而PCPs大多局限于成人。ACPs是由CTNNB1(编码β-连环蛋白，即β-catenin)的体细胞突变驱动，这种突变增加了β-连环蛋白稳定性，导致WNT途径激活，并被认为是基于分子和组织学特征的胚胎来源。而PCPs通常含有体细胞BRAF V600E突变，导致有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活。ACPs成像特征的典型组合可以使用所谓的90%法则来描述，其中约90%的肿瘤主要是囊性的，约90%显示典型显著钙化，约90%在囊壁造影剂增强；PCPs更常见的是非钙化和“实性”。 图1:颅咽管瘤的特点
在二十世纪早期，鞍区肿块(如CP)的手术极具挑战性和风险，因为其在解剖上靠近视交叉和下丘脑-垂体轴。 随着显微镜、抗生素和皮质类固醇的引入，CP手术预后和手术结局有显著改善。 此外，神经放射成像、外科技术和放射治疗领域的进展改善了肿瘤控制并减少并发症。 目前的治疗策略存在争议，有根治性手术策略，如全切除(gross-total resection，GTR)和扩大的经蝶骨内窥镜鼻内入路(extendedtranssphenoidal endoscopic endonasal approach，EEA)，也有治疗后注重保护下丘脑和视觉完整性及生活质量（QOL）的有限手术入路。此外，放射肿瘤学方法和技术，如质子束疗法，在CP的管理中起着重要作用。然而，在可行的情况下(即当下丘脑的完整性可以得到保护时)，安全的GTR仍然是目标，并且可能获得最高的无复发生存率。 CP发病率低，与更常见的脑肿瘤相比，在表现、位置和治疗方面存在差异，因此不能借鉴常见脑肿瘤的经验，从这个角度而言，CP相关知识、专业技能和管理选择均受到认知限制。 虽然这些困难可能不会影响总体生存率，但治疗相关并发症的发生率和功能结局可能会受到影响。 卓越治疗中心（centres of excellence，COE）标准的定义和实施等问题很重要，因为与结局相关。 此外，理解发病机制和神经心理学晚期效应作为风险适应治疗和康复的基础是有保证的。 本文介绍CPs的发病机制、诊断、多学科治疗和随访诊治的当前理念和基础知识。 流行病学 CPs占所有颅内肿瘤的1.2-4.6%，全球每年每100万人中有0.5-2.5个新发病例，但现有报道中CPs在日本更为常见，原因尚不清楚，达到每年每100万名儿童中有3.8例。在CPs患者中，30-50%是在儿童和青少年时期诊断。CPs是儿童(< 18岁)最常见的非神经上皮性颅内肿瘤，占该年龄组颅内肿瘤的5-11%。 ACP具有双峰发病年龄分布，即在5-15岁儿童和45-60岁成人中发病率最高。 在儿童和青少年年龄组中，囊肿形成的APC组织学类型是最常见的。罕见的新生儿和胎儿病例也已有报道。PCPs几乎只发生在成年人中，平均患者年龄为40-55岁。在基于人群的研究中，没有观察到性别差异。已有两个家系报告CPs病例，但是潜在的遗传易感性尚未得到验证。 存活率和后期并发症 据报道，所观察到的CPs总死亡率比一般人群死亡率高3-5倍。 儿科队列中描述的总体存活率在5年时为83-96%，10年时为65-100%，20年时平均为62%。 在儿科和成人患者混合队列中，5年生存率为54-96%，10年生存率为40-93%，20年生存率为66-85%。CPs诊断年龄是否是生存的预后因素仍有争议。 几项研究表明，最年轻的患者比青少年和成人患者的存活率更高，但也有文献报告，CPs老年患者的预后更好，或者在儿科和成人队列中的存活率相似。有作者观察到女性患者的死亡率较高，但也有报告存活率方面没有发现任何性别差异。此外，部分文献报告PCPs的预后好于ACPs，但部分文献并未支持。 长期并发症与肿瘤相关和/或治疗相关的风险因素有关，因素包括多次复发的进行性疾病、脑血管疾病(如颈动脉的梭形扩张)和慢性神经内分泌缺陷。此外，据报道，CPs常患非酒精性脂肪性肝病，可致肝硬化，并伴有病态下丘脑肥胖症(由下丘脑损伤引起的肥胖症)。在已发表的队列研究中，标准化总死亡率从2.88-9.28倍不等；与普通人群相比，CPs患者与代谢综合征相关的心血管死亡率增加了3-19倍。 在患有CP的女性患者中观察到更高的心血管风险率，这可能是由继发性性腺功能减退引起的雌激素缺乏导致。 机制/病理生理学 ACPs 肿瘤发生 ACPs是由CTNNB1中的体细胞突变驱动的，这些体细胞突变主要是外显子3中的点突变，并影响β-连环蛋白蛋白质中涉及稳定性的调节残基。这些突变的结果是β-连环蛋白不能被有效降解，在细胞内积累并过度激活WNT-β-连环蛋白途径，这是一种涉及正常生理和疾病(包括癌症)的关键途径。 虽然多项研究报告在一定比例的ACP样本中未能检测到CTNNB1外显子3突变，但这些阴性结果可能是由于所使用的测序方法和/或这些样本中肿瘤组织的比例低而导致，迄今为止尚未发现其他复发突变的基因。 事实上，ACPs的突变率很低，每百万碱基约有15个非同义突变。基因组畸变，无论是大缺失或增加，在ACPs中都是罕见的。 在一项研究中，14个ACP肿瘤中有5个显示出稳定的基因组，在分析的其余9个肿瘤中观察到反复出现的局灶性丢失和获得；这些发现的功能后果尚不清楚。 免疫组织化学研究表明，散在细胞显示出β-连环蛋白的核质积聚，要么是整个肿瘤中的单细胞，要么是称为细胞群的簇；大多数肿瘤细胞显示出β-连环蛋白的正常膜表达，但携带CTNNB1突变。 这种异质性原因尚不清楚，但强化了一个概念，即并非所有细胞都对致癌CTNNB1突变的影响做出同等反应。 这些β-连环蛋白积聚细胞在鞍区的任何其他肿瘤中未被观察到，包括PCPs，并且通常位于侵入周围组织的肿瘤上皮的指状突起的底部。为了更好理解ACP发生机制，研究会使用小鼠模型。 两个产生类似人类ACP肿瘤的小鼠模型已经证实CTNNB1突变驱动肿瘤发生。 在“胚胎ACP模型”中，β-连环蛋白(即致肿瘤β-连环蛋白)的抗降解形式表达，导致WNT-β-连环蛋白信号增强，这针对的是垂体早期胚胎前体。 另外，在“诱导型ACP模型”，在小鼠成年垂体中表达转录因子SOX2的干细胞中，致肿瘤β-连环蛋白特异性表达。 诱导型模型中的基因追踪实验显示，表达致肿瘤β-连环蛋白的正常SOX2+垂体干细胞短暂增殖，并停止分裂，产生具有累积β-连环蛋白的细胞簇。 因此，SOX2+干细胞是簇的起源细胞，尽管SOX2表达随后丢失，并且只有一部分细胞簇在妊娠结束时表达SOX 2；在人类群体中没有检测到SOX2+细胞。令人惊讶的是，诱导型模型肿瘤并非来源于表达致肿瘤β-连环蛋白的SOX2+干细胞，而是来源于SOX2-细胞，该细胞以旁分泌方式被SOX2+衍生的簇细胞转化 (图2a)。 旁分泌转化以前曾在其他肿瘤中显示过，如类似人胶质瘤的脑肿瘤，前列腺腺癌，肝细胞癌和急性髓细胞白血病。然而，干细胞能够以旁分泌方式促进肿瘤起始的概念不符合突变干细胞成为肿瘤起始细胞的常规模式。值得注意的是，当来自胚胎或成年小鼠的早期定型或分化的垂体细胞被致肿瘤β-连环蛋白靶向时，不会形成肿瘤，这表明致瘤过程需要致肿瘤β-连环蛋白在胚胎或成年干细胞中特异性表达。 图2: 小鼠和人ACP中 衰老和SASP的原致癌基因效应
对这些小鼠模型的详细分析表明，累积β-连环蛋白的细胞群（簇）以及累积β-连环蛋白的单细胞在肿瘤内充当信号“中枢”。 这些簇分泌过多的生长因子和细胞因子，包括音速波状蛋白(SHH)、细胞因子(如IL-1和IL-6)和生长因子(如表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、WNTs、转化生长因子-β和骨形态发生蛋白)等，它们激活周围肿瘤细胞中的特定途径。这种分泌表型与肿瘤倾向衰老相关分泌表型(SASP；见下文)的激活相容。 在几项独立的研究中，许多这些信号因子表达和途径激活已在人ACP中得到证实。有研究进一步支持旁分泌信号在肿瘤发病机制中的相关性，小鼠和人ACP中的簇细胞已被证明在分子水平上等同于牙釉质结（enamel knot），牙釉质结是牙齿发育过程中的一个关键信号中心，为长期观察到的ACP、牙齿发育和牙肿瘤之间的组织学相似性提供了分子基础，并为ACP的钙化性质提供了潜在的解释。对分离的鼠和人类集群细胞的RNA测序数据进行的全基因表达分析揭示共同的牙源性分子标记。 最近的研究为ACPs旁分泌肿瘤发生的机制提供见解。 在ACP鼠模型中的基因表达研究表明，集群细胞表现出细胞衰老特征，即：
此外，将免疫组织化学与激光捕获的显微切割簇的基因表达谱相结合的研究表明，人和小鼠簇与激活的SASP具有共同的衰老特征。为证明SASP激活是ACP小鼠模型中簇细胞肿瘤启动潜能的基础，对衰老和SASP反应进行了遗传干扰。 这些实验揭示衰老和SASP反应的减弱导致肿瘤发生率的降低或消失。在人类ACP中，簇的SASP活性可能作用于周围的上皮肿瘤细胞，以促进增殖、侵袭和致肿瘤倾向的微环境 (图2b)。 总之，这些小鼠和人类研究已经证明衰老在ACP发病机制中的关键作用。 此外，其提供的证据支持在ACP患者中使用“抗衰老药物（senolytics）”，即能够特异性杀死衰老细胞的药物。抗衰老治疗是一个新兴的研究领域，一些药物已经在临床试验中。 因此，在不久的将来，临床批准的抗衰老药有望用于ACPs患者进行检验。 炎症介质 许多细胞因子、趋化因子和炎性介质在属于人CP中的ACPs实体和囊性成分中均有表达。例如，在人ACP的囊液中已经报道了特别高浓度的细胞因子IL-6、IL-8、CXCL1和IL-10，该发现已经在一项独立研究中得到证实和拓展，即显示IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18和肿瘤坏死因子8的表达升高。许多这些细胞因子的受体和共受体也在ACP中表达，并且已经证明相应的活性信号。此外，细胞因子的表达模式已被证明符合炎症体（inflammasome）的激活，炎症体的激活可能是由人类ACP中存在的胆固醇晶体触发的。此外，免疫抑制因子IL-10、吲哚胺-吡咯2，3-双加氧酶(由IDO1编码)和半乳糖凝集素-1(由LGALS1编码)在人ACP中的表达增加，并且程序性死亡配体1 (PD-L1)及其受体PD-1已在ACP和PCP中有报道。 这些分子可能促进CP逃避免疫监视。 PCPs PCPs的突变率也很低(每兆碱基15个突变)。 到目前为止，除了体细胞BRAFV600E突变外，没有发现其他复发性突变或基因组畸变。致肿瘤BRAF-V600E的表达在PCPs亚型的大多数肿瘤细胞中观察到。BRAF是MAPK途径的上游调节因子，可调节许多生理过程，在肿瘤中经常上调。 然而正如所预期的那样，并非所有PCPs肿瘤细胞都观察到MAPK途径的激活，而仅限于少数肿瘤细胞(即纤维血管核心周围的基底细胞，纤维血管核心是包含基质和血管的结构，由支持肿瘤生长的轮廓分明的衬里上皮包围)。显示MAPK途径活性的细胞也表达磷酸化的细胞外信号调节激酶1 (ERK1)和ERK2(它们是BRAF下游的信号分子和MAPK途径的主要效应物)和SOX2，表明其为未分化前体。 有趣的是，90%以上的增殖性肿瘤细胞(通过Ki-67的表达来鉴定)包含在SOX2+、pERK1+/ERK2+细胞群中，这表明SOX2+细胞中MAPK信号的激活赋予了增殖优势并削弱了分化潜力。这一发现表明，垂体中正常的SOX2+干细胞可能通过MAPK激活通过BRAFV600E突变转化为PCPs肿瘤起始细胞。 BRAFV600E突变的致病效应尚未得到证实，但小鼠模型揭示了有趣的机制。 例如，BRAF-V600E在SOX2+胚胎垂体祖细胞中的表达导致SOX2+干细胞在发育垂体中扩增，其被赋予增殖能力增强和分化能力减弱，其特征类似于纤维血管核心中的SOX2+增殖细胞群的特征。然而，这种小鼠模型的围产期致死性导致难以对这些突变的SOX2+细胞的推定致瘤效应进行评估，但人们倾向于认为在人PCPs和这种小鼠模型中表达BRAF-V600E的SOX2+细胞可能是活体内的肿瘤起始细胞。 细胞衰老在PCPs中的潜在作用尚未确定，但鉴于BRAF-V600E是一种有效的衰老诱导剂（例如在黑色素瘤中），这个问题值得进一步研究。 最后，炎症介质在PCPs中的表达尚未被研究，但是最近在基底细胞中描述了PD-L1的表达。 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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