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临床疑难 l 2020 POEMS综合征-诊断 DOI:10.1002/ajh.25495 编译/陈康 要点 多发性神经病、器官肿大、内分泌病、M蛋白、皮肤变化(POEMS)综合征是一种由潜在浆细胞肿瘤引起的副肿瘤综合征。该综合征的主要标准为多神经根神经病（polyradiculoneuropathy）、克隆性浆细胞病(clonal plasma celldisorder，PCD)、骨质病变、血管内皮生长因子（VEGF）升高和Castleman病的存在。次要特征包括器官肿大、内分泌病、特征性皮肤变化、视神经乳头水肿、血管外容量超负荷和血小板增多。由于该综合征较为罕见，且可能被误诊为其他神经系统疾病，最常见的是慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病，因此诊断常被延迟。POEMS综合征应与POEMS综合征的Castleman病变型相区别，后者无克隆性PCD，典型的外周神经病变很少或没有，但具有POEMS综合征的一些次要诊断标准。 诊断POEMS综合征的诊断需符合三项主要标准，其中两项必须包括多神经根神经病和克隆性PCD，以及至少一项次要标准。 风险分层由于对该综合征的发病机制尚未完全了解，因此风险分层仅限于临床表型，而非特定的分子标志物。风险因素包括低血清白蛋白、年龄、胸腔积液、肺动脉高压和eGFR降低。 风险调整的治疗对于显性硬化性浆细胞瘤（dominant sclerotic plasmacytoma）患者，一线治疗为放射治疗。弥漫性硬化性病变或播散性骨髓受累的患者以及在完成放射治疗后3至6个月病情进展的患者应接受全身治疗。皮质类固醇是暂时性的，但烷化剂是主要的治疗手段，无论是低剂量常规治疗还是高剂量干细胞移植。来那度胺（Lenalidomide）显示出可控制毒性的前景。沙利度胺（Thalidomide）和硼替佐米（bortezomib）也有活性，但需要根据其加重周围神经病变的风险来权衡其益处。针对浆细胞的支持性护理措施和治疗的及时识别和实施可产生最佳结果。 概述 POEMS综合征是一种罕见的副肿瘤综合征，由潜在的浆细胞紊乱(plasma cell disorder，PCD)引起。首字母缩略词由Bardwick于1980年提出[Medicine. 1980;59(4):311-322]，指该综合征的几种但非全部特征:多神经根神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆PCD和皮肤变化。有三个要点与这个令人难忘的首字母缩略词相关:
较少使用的POEMS综合征的其他名称有骨硬化性骨髓瘤（osteosclerotic myeloma）、高坪综合征（Takatsuki syndrome）或Crow-Fukase综合征。鉴于日本的初次报告最多，最初认为该病在日本裔患者中更常见。然而，多年来，法国、美国、中国[Neuro Endocrinol Lett. 2010;31(2):229-237]和印度也报告了大型病例系列。2003年在日本进行的一项全国调查显示，流行率约为每10万人中有0.3人。 该综合征的发病机制尚不十分清楚。将POEMS综合征与标准多发性骨髓瘤(MM)区分开来的该综合征的独特表现特征包括[Blood Rev. 2007;21(6):285-299]:
到目前为止，VEGF是与疾病活动最相关的细胞因子[Lancet. 1996;347(9002):702]，但根据抗VEGF治疗的结果并非一致，它可能不是疾病的驱动力。已知VEGF靶向内皮细胞，诱导血管通透性快速可逆增加，在血管生成中具有重要作用。由成骨细胞、骨组织、巨噬细胞、肿瘤细胞(包括浆细胞)和巨核细胞/血小板中表达。Wang等已经证明，POEMS综合征患者的骨髓浆细胞的VEGF mRNA表达水平高于其CD138阴性细胞。值得注意的观察结果是，尽管单克隆PC的细胞内IL-6表达水平较高，但多克隆浆细胞和克隆浆细胞的细胞内VEGF水平相当高。IL-1β和IL-6均可刺激VEGF的产生。IL-12也被证明与疾病活动相关。对POEMS综合征中的浆细胞知之甚少，除了超过95%的时间它们是λ轻链限制性的，免疫球蛋白轻链可变基因使用受限。已描述13号染色体的易位和缺失。对11例POEMS患者进行的全基因组测序、外显子组测序、靶向测序和RNA测序显示，7个复发突变基因中有20个突变:KLHL6、LTB、EHD1、EML4、HEPHL2、HIPK2和PCDH[Genetic and transcriptional landscape of plasma cells in POEMS syndrome. Leukemia. 2019]。 诊断诊断是根据临床和实验室特征的综合结果做出的(表`)，如果不考虑，将会漏诊。最值得注意的是，一系列神经病变和以下任何情况都应引起对疑似POEMS综合征的深入研究:
任何诊断为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatorydemyelinating polyneuropathy ，CIDP)且对标准CIDP治疗无反应的患者应被视为可能的POEMS综合征患者，并应进行额外检测以排除POEMS综合征的诊断。表1中规定的要求旨在保持敏感性和特异性，但在特异性方面可能会出错。做出诊断可能是一个挑战，但良好的病史和体格检查，然后进行适当的检测(最显著的是骨的放射影像学评估，VEGF检测以及骨髓活检的仔细分析)，可以将该综合征与其他疾病(如CIDP病、意义不明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy ofundetermined significance，MGUS)神经病和免疫球蛋白轻链淀粉样神经病)进行鉴别。54%的POEMS患者血小板计数较高，而CIDP患者为1.5%。血浆和血清VEGF水平诊断POEMS综合征的有价值临界值分别为200 pg/mL(特异性95%；敏感性68%)和1920 pg/mL(特异性98%；敏感性73%)。Wang等已经鉴定出I型胶原的N-末端前肽是诊断POEMS患者的一种新标记物。他们发现I型胶原N-末端前肽诊断POEMS综合征的最佳界限值为70 ng/mL，特异性为91.5%，敏感性为80%。另外，后面将讨论的，存在POEMS综合征的Castleman变体，其不具有潜在的克隆性浆细胞增殖性疾病，但具有许多其他副肿瘤特征。 表1 POEMS综合征的诊断标准a
区分POEMS综合征与MGUS、闷燃性MM (smoldering MM，SMM)、MM或孤立性浆细胞瘤很重要，因为治疗、支持性护理和预期的治疗相关毒性差异很大。如果POEMS综合征患者被错误地认为患有MGUS病或SMM病，则不会建议针对该克隆进行治疗，现有症状将恶化，并且患者将积累副肿瘤综合征的其他要素。如果患者被诊断为MM或浆细胞瘤，并对这些疾病进行了标准治疗，则治疗相关发病率增加和支持性护理不足的可能性很高。因此，应彻底评估POEMS综合征患者，以确定可用于未来评估的基线(表2)。 表2 推荐的最低检测
需要对系统进行全面审查并进行体检。发现的估计频率见表3。病例系列之间的可变性最有可能是功能回顾性报告(即，如果医生未要求进行检查或绘制发现图，则无法捕获)和当地实践以及诊断的及时性，而非种族差异。神经病是主要特征。应了解周围性、上行性、对称性、影响感觉和运动功能的神经病的质量和程度；根据经验，疼痛可能是约10%-15%的患者的主要特征，但在一份报告中多达76%的患者具有感觉过敏[J NeurolNeurosurg Psychiatry. 2012; 83(5):476-479; J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79(10):1171-1179]。至少三分之一的患者存在视神经乳头水肿(图A)。有报道10年间转诊接受正式眼科检查的33名患者中，67%有眼部体征和症状，其中最常见的是52%接受检查的患者出现视乳头水肿[Ophthalmology. 2011;118(4):778-782]。报告的最常见眼部症状为视力模糊15例，复视5例，眼部疼痛3例。在一个病例系列41例中国患者中，血清VEGF水平与双眼平均视网膜神经纤维层厚度呈正相关[J StrokeCerebrovasc Dis. 2018;27(6): e102-e103]。在另一组94例患者中，约50%的患者出现视乳头水肿，这是影响总体生存率的不良预后特征[J Neurol. 2014;261(1): 60-65]。 表3 基于大型回顾性系列的POEMS综合征发现频率汇总
图1POEMS综合征的表现。
应进行全皮肤检查，以查找色素沉着、近期显现的血管瘤、多毛症、依赖性红疹与肢端紫绀、白色指甲(图B)、硬皮样改变、面部萎缩、潮红或杵状指。罕见可有钙质沉着。鉴于患者的神经系统状态削弱了其诱发心血管挑战的能力，呼吸系统主诉通常有限。有报告在1975年至2003年间就诊的一病例系列137例POEMS综合征患者中，就诊时患者报告呼吸困难、胸痛、咳嗽和端坐呼吸的频率分别为20%、10%、8%和7%[Chest. 2008;133(4):969-974]。 在病程中，患者动脉和/或静脉血栓形成的风险增加，近20%的患者出现其中一种并发症。10%的患者出现脑血管事件，最常见的为栓塞或血管夹层和狭窄。周围神经病变症状出现与脑血管事件之间的中位时间为23个月(范围为0.5-64个月)。脑事件的危险因素包括血小板增多和骨髓浆细胞增多。凝血级联反应中的畸变与POEMS综合征有关。在一份报告中，循环凝血因子如纤维蛋白肽A、凝血酶-抗凝血酶复合物在疾病活动期增加，但与纤溶、纤溶酶原、a2纤溶酶抑制剂纤溶酶复合物和FDP有关的其他因子未增加。 体格检查时，除肿块性腺病、男性乳房发育症、乳晕变暗、呼吸音减弱、肝脾肿大、无反射和跨步步态外，还可发现上述症状的客观证据，通常伴有阳性Romberg征。根据经验，约4%的病例中可见fingernail clubbing，但其他病例的报告率高达49%。 实验室检查结果显示无血细胞减少症。事实上，半数患者会出现血小板增多或红细胞增多。在某系列研究中，26%的患者患有贫血，作者将其归因于肾功能受损。该系列病例中有丰富的castleman病病例(25%)，这也可能导致了这种前所未有的贫血率[Ann Hematol. 2011;90(7):819-826]。 骨髓活检显示，巨核细胞增生和巨核细胞聚集的病例分别占54%和93%。这些巨核细胞发现使人想起骨髓增生性疾病，但JAK2V617F突变一致缺失。三分之一的患者在髂嵴活检时没有克隆性浆细胞。这些患者目前患有单发性或“多发性单发性浆细胞瘤”。其他三分之二的患者骨髓中有克隆性浆细胞，其中91%为克隆性λ。观察到的浆细胞中位百分比低于5%。免疫组化染色比六色血流更敏感，因为前者提供了骨髓结构的信息，这在近一半的病例中是做出诊断的关键。这一发现在另一项研究中得到验证。有研究对POEMS综合征患者的67例预处理骨髓活检的研究中，在49%的病例中发现了淋巴聚集。其中，除1例外，所有受试者均有浆细胞边缘标记，在75%和4%受试者中，边缘标记分别为克隆λ和κ。在正常对照组或MGUS病、多发性骨髓瘤或淀粉样变性患者的骨髓中未观察到这一发现。唯一观察到这种克隆性边缘明的其他疾病是淋巴浆细胞性淋巴瘤患者。总体而言，只有8/67 (12%)的POEMS病例的髂嵴骨髓活检结果正常，即未检测到克隆性浆细胞，无浆细胞镶边淋巴样聚集物，无巨核细胞增生[Blood. 2011;117(24):6438-6444]。 POEM患者的血浆和血清VEGF水平显著升高，并且与疾病的活动性相关。表达的VEGF主要同工型为VEGF165。VEGF水平与M蛋白大小无关。在腹水和脑脊液中发现VEGF增加。IL-1β、TNF-α、IL-6水平也常增高。血清VEGF水平是血浆VEGF水平的10至50倍，尚不清楚首选哪种检测。在POEMS患者中，血浆细胞、和血小板中均发现VEGF。血清中观察到的较高水平归因于血清处理过程中体外血小板释放的VEGF。由于血浆是抗凝样本的产物，因此与血清样本相比，血小板活化更少，因此对血浆测量的血小板VEGF影响更小。Tokashiki等人认为，血清VEGF是更好的检测方法，因为它反映了VEGF在浆液和血小板区室中的贡献。然而，相反的论点是，血小板释放的VEGF的量可能因采集和处理技术而异，使得VEGF的血清测量结果不太可靠。 血管外负荷最常见的表现为外周水肿，但胸腔积液、腹水和心包积液也很常见。对42例POEMS综合征患者的腹水成分进行了研究。在74%的病例中，腹水的血清腹水白蛋白梯度较低，与渗出性而非门静脉高压症一致[Ann Hematol. 2013;92(12): 1661-1664]。 POEMS综合征患者的神经传导研究显示，与CIDP相比，神经传导减慢在中间神经段比远端神经段更为明显，下肢复合肌动作电位衰减比上肢严重。与CIDP相反，传导阻滞较为罕见。传导检查结果可能提示脱髓鞘主要发生在神经干而非远端神经末梢，轴突缺失主要发生在下肢神经。POEMS综合征中的轴突丢失比CIDP严重。神经活检显示脱髓鞘，常伴有轴突缺失，以及髓鞘板层不致密的典型特征。与CIDP的情况不同，大洋葱球茎通常是看不到的。CIDP神经活检可见更多炎症。此外，当在POEMS神经活检中观察到炎症时，主要是血管外膜周炎症，而在CIDP，炎症是血管内神经膜周和血管外神经膜周炎症。最后，POEMS活检中观察到的神经外膜新生血管多于CIDP活检。在一份报告中，痛觉过敏的存在与有髓但无髓纤维群的减少密切相关。 在超微结构检查中，没有巨噬细胞相关的脱髓鞘特征，这在CIDP的一些病例中可见-在另一项研究中，POEMS神经的超微结构分析显示内皮胞质增大，内皮细胞之间的紧密连接开放，细胞膜附近存在许多胞饮小泡，所有这些都与神经内膜血管通透性的改变一致。Arimura等人采用动物模型研究了VEGF对血神经屏障功能的直接影响，发现VEGF可增加微血管通透性，诱导神经内膜水肿。作者假设，这种通透性增加可能使对神经有毒性的血清成分，如补体和凝血酶，引起进一步损害。在对POEMS患者的人神经活检进行的一项研究中，超过50%的神经突内血管有狭窄或闭合性腔，基底膜较厚，神经突内有强多克隆免疫球蛋白染色(与血-神经屏障开放一致)和凝血酶-抗凝血酶复合物。Scarlato及其同事提出，POEMS综合征周围神经病变的机制是由于内皮损伤，直接或间接由VEGF异常激活内皮细胞所致，VEGF在POEMS综合征患者的神经中过表达。根据这些作者观点，可能存在内皮细胞肥大和增殖伴继发性微血管病变，从而助长了供氧减少、HIF-1a表达以及局部VEGF表达继发性增加的破坏性反馈环路[Brain. 2005;128(Pt8):1911-1920.]。 内分泌病是POEMS是重要但知之甚少的特征。在一个病例系列中，约84%的患者有公认的内分泌疾病，其中性腺功能减退是最常见的内分泌异常，其次是甲状腺异常、葡萄糖代谢异常，最后是肾上腺功能不全。大多数患者有证据表明在四个主要内分泌轴(性腺、甲状腺、葡萄糖和肾上腺)存在多种内分泌疾病。重要的是不要忽视亚临床肾上腺功能不全，因为患者可能会出现肾上腺危象。[J Clin EndocrinolMetab.2019;104(6):2140-2146] 大约95%的患者出现骨硬化病变，可将其与良性骨岛、动脉瘤样骨囊肿、非骨化性纤维瘤和纤维性发育不良相混淆(图C-E)。一些病变为致密硬化，而其他病变为溶骨性病变，边缘硬化，而其他病变为混合肥皂泡状外观。CT体图像的骨窗通常信息丰富，通常甚至比FDG摄取更丰富，后者可能是可变的。FDG摄取发生在那些具有溶解成分的病变中。全身CT(即使是低剂量，也很快成为MM的标准)的优势在于，还可观察到疾病的其他特征:积液、腹水、腺病和肝脾肿大。 肺部表现多种多样，包括肺动脉高压、限制性肺病、神经肌肉呼吸功能受损和一氧化碳扩散能力受损，但通过有效治疗后会改善。在一病例系列20例POEMS患者中，随访10年，25%表现为肺动脉高压。在137名未进行统一检测的患者中，有近10%的患者患有限制性肺病、肺对二氧化碳的扩散能力降低(DLCO)和/或肺动脉高压。近25%的受试者出现显著的胸部x光片异常。据报告，27%未入选的POEMS综合征患者出现肺动脉高压。它更可能发生在血管外负荷过重的患者中。POEMS中观察到的杵状指是否反映了潜在的肺动脉高压和/或实质疾病仍有待确定。另一系列研究显示，DLCO受损是不良预后因素。 据报告，真皮的组织学发现范围从非特异性到小球样血管瘤（glomeruloid hemangiomata），再到明显正常真皮中的血管异常。外观正常的皮肤活检显示极复杂的柱下血管网，血管大部分扩张且常吻合。毛细血管袢似乎比正常情况更为复杂，其中大多数可能已凝结。 血清肌酐水平在大多数情况下正常，但血清胱抑素C(肾功能的替代标志物)在71%的患者中较高。根据经验，就诊时，蛋白尿超过0.5 g/24小时的患者不到10%，血清肌酸酐大于或等于1.5 mg/dL的患者仅6%。4%的患者发生肾衰竭作为终末期前事件。在一项来自中国的系列研究中，22%的患者肌酐清除率(CrCl)低于60mL/min/m2。根据经验，肾病更可能发生于同时患有Castleman病的患者。在POEMS综合征中，肾组织学发现多种多样，其中膜增殖特征和内皮损伤证据最常见。在光镜和电镜下，以系膜扩张、毛细血管腔狭窄、基底膜增厚、内膜下沉积、内膜下间隙扩大、内皮细胞肿胀和空泡化以及系膜溶解为主。-标准免疫荧光为阴性，这可将其与原发性膜增殖性肾小球炎区分开来。很少可见浆细胞巢浸润或Castleman样淋巴瘤。 与CASTLEMAN病的关系和POEMS的CASTLEMAN病变体Castleman病(或称血管滤泡性淋巴结增生)是一种罕见的淋巴增生性疾病，有多种表现，从无症状的单发肿块到有多种症状的多发肿块不等。症状可以从简单的B-症状到各种自身免疫现象，再到明显的POEMS综合征。几个已发表的与Castleman病相关的病例可能就是POEMS综合征病例。多中心型Castleman病伴和不伴周围神经病往往不同；甚至有人提出外周神经病变的存在与否应作为多中心Castlema病分类系统的一部分。周围神经病变患者更可能出现水肿和外周循环受损，他们的血清和/或尿液中也更可能出现单克隆λ蛋白。 11%-30%记录有克隆PCD的POEMS患者还记录有Castleman病或Castleman样组织学。在30例POEMS综合征患者中，32个活检淋巴结中有19个显示典型Castleman病的血管滤泡增生。在另一系列活检中，43个活检淋巴结中有25个被诊断为Castleman病，其中84%为透明血管型。只有周围神经病变和浆细胞克隆的患者才应归类为典型POEMS综合征。没有这两个特征，患者可归类为POEMS的Castleman病变型。 Castleman病患者的神经病变往往比POEMS(骨硬化性骨髓瘤)患者的神经病变更为轻微，且往往更具感觉性。然而，在最坏的情况下，它是脱髓鞘和轴突变性的混合物，伴有电子显微镜下正常的髓鞘间距，和异常毛细血管增生，已有描述类似于在受累淋巴结中所见。与POEMS的骨硬化性骨髓瘤变体(其中VEGF是最持续升高的细胞因子)相反，在Castleman病中，IL-6是主要的异常过表达的细胞因子。Castleman病患者常伴有轻快多克隆高γ球蛋白血症。 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 |
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